中山医学大学柯俊良教授和其团队成员辛翌纶、邱彩醇等，发表在2016年12月《Phytomedicine（植物药学）》的研究显示，松杉灵芝（Ganoderma tsugae）免疫调节蛋白（简称FIP-gts）与氯奎宁（chloroquine，抗疟疾药物）并用，不管是对有抗药性或没抗药性的人类泌尿道上皮癌细胞，都能有效抑制癌细胞的存活。
文／吴亭瑶
「抗药性」是癌症化疗经常遇到的问题，像是临床上很常用、也是许多晚期癌症主要的化疗药顺铂（cisplatin），就很容易随着用药时间的拉长，而从有效用到没效。
造成顺铂（其他化疗药亦然）没效的原因，主要来自於癌细胞求生存的本能：它们会想办法把顺铂挡在门外，或者即使顺铂进来了，癌细胞也可透过抗凋亡机制，使顺铂无法启动caspase凋亡蛋白，导致凋亡作用完全失去功能。所以从策略上考量，势必得另辟蹊径，才能解决「因为此路不通，而杀不死癌细胞」的问题。
根据中山医学大学柯俊良教授和其团队成员辛翌纶、邱彩醇等发表在今年（2016）12月《Phytomedicine（植物药学）》的研究显示，松杉灵芝（Ganoderma tsugae）免疫调节蛋白（简称FIP-gts）与氯奎宁（chloroquine，抗疟疾药物）并用，不管是对「有抗药性」或「没抗药性」的人类泌尿道上皮癌细胞【注1】，都能有效抑制癌细胞的存活（如下图）。
松杉灵芝蛋白FIP-gts与氯奎宁
对人类泌尿道上皮癌细胞的抑制作用
〔说明〕上图为不同剂量的松杉灵芝蛋白FIP-gts与氯奎宁，与癌细胞一起培养48小时後，癌细胞的存活率。
很显然的，FIP-gts与氯奎宁并用的效果，好过两者单用，而且FIP-gts的剂量愈高，效果愈好。
（资料来源／Phytomedicine. 2016 Dec 1;23(13):1566-1573.）
FIP-gts和氯奎宁之所以能让抗药性癌细胞折服，主要是透过「细胞自噬（autophagy）」带来的内部压力，把癌细胞逼上绝路。其实细胞自噬原本是细胞在缺乏营养的饥饿状态下，透过吞噬胞器产生能量，让细胞得以暂存。可是一旦细胞自噬过了头，或是吞了一大堆胞器（都是由蛋白质组成），却无法将它们转化成细胞可用的能量，反而会把细胞带向死亡。
根据柯俊良团队的研究显示，以「FIP-gts + 氯奎宁」处理对顺铂不敏感的人类泌尿道上皮癌细胞，会造成癌细胞内「自噬小体」大量堆积，这就是细胞「自噬得好撑却消化不良」的最佳证据。这个进退维谷的状况就像压力锅一样，会让癌细胞的生命中枢──粒线体──受到破坏（粒线体膜电位下降），使得原本还在努力抗凋亡的癌细胞最後还是「伤重不治」【注2】。
所以即使癌细胞筑起了抗凋亡的高墙，依然无法抵抗「FIP-gts + 氯奎宁」透过自噬小体大量堆积所引发的大海啸，兵败如山倒，「FIP-gts + 氯奎宁」因此能有效压制对「顺铂有抗药性」的癌细胞。
也许你要问，为什麽会把原来用来抗疟疾的氯奎宁拿来抗癌？这当然是近几年「老药新用」的发现，已有不少研究证实，这类药物会阻断细胞自噬的进行（造成自噬小体堆积），可提高放化疗的成效。至於灵芝蛋白，柯俊良过去的研究就已证实，这一类的活性成分能启动细胞自噬的发生（详见文末「延伸阅读」的文章）。
所以FIP-gts和氯奎宁都是从「细胞自噬」这条路径下手，一个负责点燃引信，一个设法从中拦阻，难怪两者合作，对於抗药性泌尿道上皮癌细胞的抑制效果，远胜过单打独斗，甚至FIP-gts的剂量愈高，效果愈好（如上图）。此结果为「对顺铂有抗药性」的癌症，提供了新的治疗策略，也为癌症患者带来更多希望。
【注1】凡是有「泌尿道上皮细胞」覆盖的部位，包括肾盂、输尿管、膀胱到尿道，都可能发生「泌尿道上皮癌」，其中又以膀胱癌最为常见。近九成患者是因为「无痛性血尿」而发现罹癌。和许多癌症一样，早期发现都不难治疗，棘手的是晚期的泌尿道上皮癌，一旦对第一线的化疗药物顺铂（cisplatin）产生抗药性，即使采用第二线用药，病人的存活率还是很低，往往只有半年至一年多。因此开发有效的新药物是当务之急。
【注2】此凋亡类型称为「凋亡蛋白非依赖型细胞死亡（caspase-independent cell death）」。正常状况下，触发凋亡的机制可活化凋亡蛋白，使癌细胞走向凋亡的不归路，然而当抗凋亡的癌细胞遭受凋亡触发机制而产生不可逆严重损伤时，虽然无法导致凋亡，但因为受伤太过严重，癌细胞就会走向凋亡蛋白非依赖型细胞死亡。凋亡蛋白非依赖型细胞死亡的现象与凋亡非常类似，因此也有学者称之为「类凋亡型死亡（apoptosis-like cell death）」，他们两者最大的差别就在凋亡蛋白的活化与否，也因此获得这个名字。
（感谢此论文第一作者辛翌纶对本文的校订与补充）
〔资料来源〕Hsin IL, et al. Immunomodulatory proteins FIP-gts and chloroquine induce caspase-independent cell death via autophagy for resensitizing cisplatin-resistant urothelial cancer cells. Phytomedicine. 2016 Dec 1;23(13):1566-1573. doi: 10.1016/j.phymed.2016.09.003.
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