容易转移是肺癌不易治疗的困难点之一，尤其是长期处在发炎状态下，不只容易促进癌转移的发生，更会造成肺部疾病的恶化。如何突破肺病难治的困境？根据中山医学大学医学研究所柯俊良教授团队发表在美国化学学会官方刊物《Journal of Agricultural and Food Chemistry》的研究显示，小孢子灵芝蛋白调节蛋白质GMI也许能为我们带来希望──其作用机制不只有利肺癌的治疗，还可能改善肺部发炎的相关疾病。

文／吴亭瑶

 

容易转移是肺癌不易治疗的困难点之一，尤其是长期处在发炎状态下，更容易促进癌转移的发生。如何突破此一困境？小孢子灵芝免疫调节蛋白质GMI（Ganoderma microsporum immunomodulatory protein）也许有机会为我们带来一些改变。

根据中山医学大学医学研究所柯俊良教授团队，联合彰化基督教医院、高雄医学大学、中台科技大学、国防医学院、国军台中总医院等机构的研究人员，於2010年发表在美国化学学会官方刊物《Journal of Agricultural and Food Chemistry》（农业与食品化学杂志）的研究显示，GMI可以在发炎的环境下降低人类肺腺癌细胞的侵袭力。

 

GMI可在发炎环境下降低肺腺癌细胞的侵袭力

科学上常用来检视癌细胞转移能力的中一个方法，就是评估癌细胞的由上往下穿透皮肤基底层的侵袭力（invasion），亦即把癌细胞放在上方的试剂盒，上下方试剂盒之间以皮肤基底层相隔，二十四小时後，计数跑到下方试剂盒的癌细胞有多少，从数量多寡即可推知癌细胞侵袭能力的强弱。

由於肿瘤坏死因子TNF-α（一种会引起发炎反应的细胞激素）会增强癌细胞的转移力，因此研究者在进行侵袭力实验时，在下方空间添加10 ng/mL或100 ng/mL的TNF-α。

结果如图1所示，肺癌细胞的侵袭力会与TNF-α的添加量呈正比，但如果事先让肺癌细胞与GMI一起培养八小时再来做这个实验，那麽不管有没有、或是有多少TNF-α在下面煽风点火，癌细胞的侵袭力都会大为减弱──差不多会减少三至四成（当GMI浓度为4μg/mL时）或七成（当GMI浓度为16μg/mL时）。

图1  GMI对人类肺腺癌细胞株侵袭力的抑制作用

〔说明：图A呈现的是，经过不同剂量TNF-α或GMI处理八小时的肺癌细胞株，二十四小时内从上方试剂盒穿越中间的皮肤基底层进到下方试剂盒的癌细胞，紫色部分愈多，代表癌细胞愈多；图B则是将图A的结果量化，计算癌细胞在不同环境下的侵袭力。〕

 

癌转移必需的MMP-9会因GMI的调控而减少 

GMI之所以能抑制肺腺癌细胞的侵袭力，和它抑制了癌细胞内MMP-9的基因活性有关。

MMP-9是基质金属蛋白酶的一种，当癌细胞准备转移阵地之前，会先分泌这些酶类来分解细胞外基质，披荆斩棘开出一条道路。

而根据柯俊良的研究显示，TNF-α会活化肺腺癌细胞内的NF-kB分子，进而启动MMP-9基因，使癌细胞分泌大量的MMP-9，但这一连串机制都可以被GMI挡下来，使MMP-9的分泌量大幅降低（图2）。

少了MMP-9打先锋，癌细胞就很难往外跑了。这就是GMI能抑制肺腺癌细胞的侵袭力，进而降低癌转移发生的机制之一。

图2  GMI对人类肺腺癌细胞株分泌MMP-9的抑制作用

〔说明：先以GMI处理A549细胞株，1小时後再加入不同浓度和剂量的TNF-α一起培养23小时和47小时。癌细胞的MMP-9分泌量如图所示，萤光反应愈明显，代表分泌量愈多。〕

 

GMI的作用机制还可改善肺炎相关疾病

其实不只肺癌，包括慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD)和肺炎（lung inflammation）在内的肺部疾病，也都与「TNF-α活化癌细胞内的NF-kB分子，进而启动MMP-9基因，使细胞分泌大量的MMP-9」相关。

上述实验所使用的肺腺癌细胞株A549其实正是从肺泡上皮细胞病变而来，因此实验结果显示GMI调节发炎反应（调节TNF-α和NF-kB）与MMP-9的机制，也可能改善和发炎相关的肺部疾病。

肺癌难治，肺病也不遑多让。灵芝蛋白GMI的作用之广，也许远超乎你我想像。

 

〔资料来源〕Lin CH, et al. GMI, a Ganoderma Immunomodulatory Protein, Down-Regulates Tumor Necrosis Factor α-induced Expression of Matrix Metalloproteinase 9 via NF-κB Pathway in Human Alveolar Epithelial A549 Cells. J Agric Food Chem. 2010 Nov 24;58(22):12014-21.