表皮生长因子EGF的刺激和EGFR的活化，是导致肺腺癌转移的关键因素。中山医学大学柯俊良教授、高雄医学大学张建国教授等2010年发表在《Process Biochemistry》的研究即证实，小孢子灵芝免疫调节蛋白质GMI能在充斥EGF的环境下，阻止EGFR的活化，有效压制肺腺癌细胞的转移能力。

 文／吴亭瑶

 

在癌症的发展过程中，最不想看到的结果就是转移，因为那代表癌细胞已经不受控的扩散到其他组织器官，想再让它们乖乖听话，谈何容易。

造成癌症转移的原因有很多，其中最常见的原因之一就是表皮生长因子EGF（epidermal growth factor）。这是一种广泛存在於身体里的蛋白分子，主要在刺激细胞增生，其主要的功能在刺激细胞增生，帮助细胞的汰旧换新。

然而就像所有东西过与不及都不好一样，当EGF分泌过多时，就会不断激活癌细胞表面的表皮生长因子EGFR（epidermal growth factor receptor），促使EGFR活化。活化（阳性）的EGFR在与EGF结合後，就会启动癌细胞内一系列可以把癌细胞变得更失控的分子，进而加快癌细胞增生的速度，并且增强癌细胞的移动力与侵袭力，让癌细胞更容易扩散蔓延。

中山医学大学医学研究所柯俊良教授、高雄医学大学医学研究所张建国教授等2010年发表在《Process Biochemistry》的研究即证实，小孢子灵芝免疫调节蛋白质GMI（Ganoderma microsporum immunomodulatory protein）能在充斥EGF的环境下，阻止EGFR的活化，有效压制肺腺癌细胞的转移能力。

 

GMI可在EGF的环境下抑制肺腺癌细胞的「迁移力」

目前科学上常用来评估癌细胞转移力强弱的方法有两种。其一是观察癌细胞在平面上的迁移能力（migration），亦即把癌细胞养满整个培养皿，再从中间刮出一条楚河汉界，二十四小时後看有多少癌细胞往中间跑。往中间跑的癌细胞愈多，代表迁移力愈强。

结果如图1所示，EGF确实会强化人类肺腺癌细胞的迁移能力，但凡有添加GMI者，不管有没有EGF煽风点火，癌细胞的迁移能力都会受到明显的抑制，好像被绑住一样，跑火太动。

图1  GMI对人类肺腺细胞株A549迁移力的抑制作用

〔说明〕左图没有EGF的实验条件下：未添加GMI的控制组，癌细胞几乎快把中间的楚河汉界盖满了；相较之下，有添加GMI的肺癌细胞，往中间迁移的癌细胞数量明显减少，尤其是添加中、高剂量（4、8μg/mL）的那两组，只有零星的癌细胞跑到中间，甚至连原本被癌细胞满满覆盖的左右两边，也因为部分癌细胞死亡而出现空隙。类似的情况也出现在添加EGF 10 ng/mL的实验条件下。右图为左图的量化统计图。

 

GMI可在EGF的环境下抑制肺腺癌细胞的「侵袭力」

科学上另一个常用来检视癌细胞转移能力的方法，就是评估癌细胞的由上往下穿透皮肤基底层的侵袭力（invasion）。亦即把癌细胞放在上方的空间，上、下空间之间以皮肤基底层相隔，二十四小时後，计数跑到下方空间的癌细胞有多少，从数量多寡即可推知癌细胞侵袭能力的强弱。

结果如图2所示，事先与GMI一起培养的肺癌细胞，侵袭力明显较弱；即使在下方空间添加10 ng/mL的表皮生长因子EGF引诱上方的肺癌细胞，事先有经过GMI处理的肺癌细胞往下跑的数量还是少很多，显示GMI对肺癌细胞的侵袭力也有很强的抑制作用。

图2  GMI对人类肺腺细胞株A549侵袭力的抑制作用

〔说明〕左图呈现紫色的为穿越皮肤基底层，从上层来到下层的癌细胞，颜色愈深、密度愈高，代表具有侵袭力的癌细胞愈多，癌细胞的侵袭力也愈强。很明显的，癌细胞的侵袭力（数量）会随着GMI的浓度增加而减少。右图为左图的量化统计图。

  

GMI可抑制EGF对EGFR及其下游分子的活化

实验也发现，随着EGF的刺激，不仅会活化EGFR（呈阳性的EGFR增加），连带受EGFR调控的下游分子（如Akt、STAT3）也会跟着活化，而这一连串的活化动作正是让癌细胞变得更具转移能力的开始。然而只要先让人类肺腺癌细胞株A549先和GMI一起培养八小时，那麽之後即使再有EGF挑衅，也能大幅减少EGFR及其下游分子被活化的机会（图3），让癌细胞难以随 EGF起舞。

图3  GMI对於EGF活化EGFR及其下游分子的抑制作用

 

抗癌路上，我们需要更多利器

肺癌对人类的威胁已是不在话下，许多研究都显示，非小细胞肺癌患者普遍有较高的EGF，也有相当比例的患者会被验出EGFR阳性。这些都是肺癌容易恶化转移和预後较差的表徵。

虽然目前临床上已有艾瑞沙（学名：gefitinib）、泰嘉锭（学名：lapatinib）得舒缓（学名：erlotinib）等标靶药可供应用──它们标靶的对象正是EGFR──但也不是所有患者都有很好的反应，即使药效反应良好也常避免不了接下来的抗药性问题。

所以，在治疗肺癌的路上我们需要更多利器。能在EGF充斥的环境下抑制肺腺癌细胞转移的GMI，或许是值得仰望的寄托。

 

〔资料来源〕Lin CH, et al. A new immunomodulatory protein from Ganoderma microsporum inhibits epidermal growth factor mediated migration and invasion in A549 lung cancer cells. Process Biochem. 2010 Sep; 45(9): 1537–1542.