内分泌治疗可大幅提高荷尔蒙受体阳性乳癌患者的存活率，问题是随着药物副作用累积导致的生活品质下降，常动摇患者持续治疗的意愿。今年4月马偕医院团队发表的前导性临床研究报告证实，持续补充小孢子灵芝免疫调节蛋白GMI膳食补充品Reishimmune-S，可以减轻内分泌疗法对乳癌患者的副作用，改善其认知功能、疲劳和失眠，而且还有免疫调节的作用，为管理想关不良反应提供了另一种实际可行的新选择。
文／吴亭瑶
荷尔蒙受体阳性乳癌约占所有乳癌病例的七成，只要还没进入转移的晚期，患者手术後辅助内分泌疗法（也称荷尔蒙疗法），以药物抑制相关荷尔蒙生成或阻断其与受体结合，将可大幅提高存活率。问题是伴随药物而来的疲劳、失眠、关节或肌肉疼痛、注意力或记忆力变差、腹泻或恶心等肠胃道症状⋯⋯种种副作用常会影响生活品质受而动摇患者持续治疗的意愿。
究其原因，这类药物在抑制或阻挡荷尔蒙刺激癌细胞生长的同时，也不可避免地干扰了「神经－免疫－内分泌」三大系统间的交互作用，以至於牵连出免疫系统失调（慢性发炎）相关的疲劳、疼痛，以及神经系失调相关的相关的睡眠、记忆、消化乃至是情绪问题。
中断内分泌治疗会影响癌症相关的存活率，但每一天的不舒服却又真实的让人无法不面对，因此如何改善这些不良反应对於乳癌幸存者的健康至关重要。在目前有限的改善方案中，已被美国FDA列为无保留意见新膳食成分（2020），也被台湾卫福部核准为可供食品使用原料（2022）的小孢子灵芝免疫调节蛋白质GMI（Ganoderma microsporum immunomodulatory protein），应该有机会成为管理相关不良反应而且实际可行的新选择。
今年（2024）4月，由马偕纪念医院生医发展中心暨乳房医学中心主任医师杨博胜（马偕医学院医学系副教授）领衔，联手该院血液肿瘤科资深主治医师苏颖文（马偕医学院医学系助理教授）、该院优良临床试验中心研究员黄文俞，以及成功大学临床医学研究所教授林圣翔等发表在《Integrative Cancer Therapies》（癌症整合疗法）的前导性临床研究报告【1】证实，术後辅助内分泌疗法的乳癌患者持续补充三至六个月的GMI膳食补充品Reishimmune-S口含片（每天一片），除了有调节免疫的作用，还能改善认知功能、疲劳和失眠。
受试者：1～3期乳癌手术及化疗後辅助内分泌疗法
本研究获得马偕纪念医院人体研究伦理审查委员会的批准（批准号：21CT014be），在2021年11月1日至2022年6月30日期间共筛选和招募十九名受试者，他们均为接受根治性手术及化疗後按时接受内分泌疗法的荷尔蒙受体阳性乳癌一至三期患者，没有肝肾储量（在正常功能之外应对额外压力或损伤的备用能力）不稳定或活动性感染（处於感染症状显着、病原体繁殖活跃时期）的问题，平均年龄57.4岁（从四十至七十出头都有），乳癌分期、乳癌分型与使用的内分泌药物详见下表，平均已使用内分泌药物4.8年（从一年到将近七年都有）。
Reishimmune-S口含片的安全性与受试人数的变动
所有受试者在试验期间均未被观察到肝肾功能受损的情形，唯有一名原本患有支气管气喘的受试者在补充Reishimmune-S半个月後因皮疹退出研究；有三名受试者在补充Reishimmune-S两个多月至五个多月之间因旅行或搬家退出研究；如研究预定持续补充Reishimmune-S满六个月的受试者则有十五名，他们均无出现明显的不良反应。
因此本研究对受试者生活品质和免疫指标的统计分析，在不同时间节点（试验前和补充Reishimmune-S满一个月、三个月、六个月）有不同的样本数（分别为19、18、17、15名受试者的样本）；而作为评估基准的「试验开始前」数据，则是受试者开始补充Reishimmune-S之前一个月和之前一天的平均值。
认知功能、疲劳和失眠显着改善
本研究使用欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）开发的癌症患者生活品质核心问卷（EORTC QLQ-C30），以涵盖五大功能、八大不适症状等内容的三十道题目评量Reishimmune-S对受试者生活品质的影响。
结果发现，比起试验之前，当受试者持续补充Reishimmune-S满三个月时，认知功能（注意力与记忆力）明显进步，疲劳感（需要休息、感到虚弱或疲倦）也明显减轻；当受试者持续补充Reishimmune-S满六个月时，失眠获得显着改善，但认知功能和疲劳感则回到试验前的水平。
此外，整体健康与生活品质在持续补充Reishimmune-S满三个月和六个月时也都有所提升，只是跟试验前相比，并未在统计学上达到显着差异性。
血液里的嗜中性白血球、单核球与B细胞占比显着增加
在免疫方面，当受试者持续补充Reishimmune-S满六个月时，血液里嗜中性白血球（与抗感染和急性发炎相关）与单核球（巨噬细胞和树突细胞的前身，与免疫反应的速度和走向相关）在整体白血球（免疫细胞）的占比都跟试验开始之前有显着差异——前者变低，後者变高。
淋巴细胞在整体白血球的比例虽无显着变化，但淋巴细胞里B细胞（主司抗体生成）的占比则增至试验前的1.4倍左右，而且这样的显着差异从持续补充Reishimmune-S满三个月时一直持续到满六个月时。
疲劳的改善与自然杀手细胞亚群比例改变有关
试验期间，同样也属於淋巴细胞的自然杀手细胞（CD3-/CD56+ NK）在整体淋巴细胞的比例亦无显着变化，而且八九成都是毒杀活性较强的自然杀手细胞（CD3-/CD16br/CD56dim NK）。不过当受试者持续补充Reishimmune-S满六个月时，具有NKG2A受体和NKp30受体的自然杀手细胞比例明显少於试验开始之间——分别只有原来的0.75倍和0.6倍左右。
自然杀手细胞会根据所处环境表现各种不同的受体，形成各种不同的亚群，使其在应对肿瘤细胞或病原体时有更精密的分工。不过哪些受体组合，再搭配哪些细胞内的代谢机制和外来刺激，会让自然杀手细胞的功能做出哪些调整，科学界还在厘清当中，因此单从NKG2A受体和NKp30受体减少尚无法进一步窥知对於自然杀手细胞的影响。只能说，透过本次临床试验让我们看到，大至整个免疫军团的组成，小至某支免疫军队的细微分工，都可能是Reishimmune-S进到人体後的影响范围。
由於免疫系统和内分泌系统、神经系统是联动的，因此研究者进一步分析受试者认知功能、疲劳、失眠的改善，与上述变化显着的免疫细胞是否有所相关，不过只算出受试者「疲劳的改善」与「自然杀手细胞亚群减少表现NKp30受体」有正相关，其他指标在本次试验中均未呈现显着关联性。
此外，研究者也对IL-6（介白素6）和TNF-α（肿瘤坏死因子）这两种可能造成慢性发炎、慢性疲劳的细胞激素进行检测和分析。结果虽然它们在受试者血浆里的浓度会随着Reishimmune-S的补充而减少，但减少的幅度并未达到统计学的显着差异，也没有跟受试者认知功能、疲劳、失眠的改善产生显着关联。
改善生活品质、避免中断治疗的新契机
在台湾进行临床研究实属不易，更不用说作为保健或辅助用途的膳食补充品进行符合规范的人体试验更是少之又少，毕竟这当中有太多无关原料或产品好坏的不可控因素会影响研究成果的成本效益。因此作为前导性临床试验，本研究能在有限的资源中为小孢子灵芝免疫调节蛋白GMI的膳食补充品Reishimmune-S提出有益人体食用的临床证据，实属难能可贵。
参与本研究的一至三期术後乳癌患者使用内分泌疗法（荷尔蒙药物）的时间将近五年（一至七年不等）。根据ChatGPT提供的两份分别来自英国【2】和中国【3】的研究报告，同类型患者在接受内分泌疗法的一至五年生活品质均有改善，但到了六至十年间的生活品质则会因为药物副作用的累积而造成生活品质显着下降，由此可见Reishimmune-S改善受试者不适症状、生活品质与调节免疫的对於日常生活的意义——不管这些改善是发生在吃了三个月或吃了六个月之际——以及避免中断内分泌疗法、有助生命延长的可能。
日服「3000 mg有效」与「0.3 mg有效」的差距
目前灵芝学界唯二以乳癌一至三期术後辅助内分泌疗法患者进行临床试验且正式发表在国际期刊的研究，除眼前Reishimmune-S这篇，另一篇发表於2012年则证明破壁灵芝孢子粉可在持续食用四周之後改善焦虑、忧郁、疲劳、失眠、整体生活品质，并调降血中IL-6和TNF-α浓度，但并未如本研究进一步计算IL-6和TNF-α浓度下降与前述不适症状与生活品质改善的统计学相关性【4】。
虽然两项研究都在探究「灵芝」的能耐，但破壁灵芝孢子粉的用量是每天3克（3000 mg），活性成分种类和含量均未注明，本研究的Reishimmune-S每人每天口服一片（72mg）的活性成分GMI含量只需0.3 mg，而本研究受试者试验前的整体健康状况与生活品质（平均分数55.8±22.9）远低於孢子粉受试者（平均分数76.1±16.8），使用内分泌疗法的时间也相对较久，却能在使用Reishimmune-S三至六个月间收到效果，在在说明灵芝单一成分的应用等级和亲民友善，已非粗加工（破壁）的灵芝原料（孢子粉）所能比拟。
有可能就有希望
对於科研人员来说，本研究美中不足之处在於受试者人数太少，也缺乏安慰剂对照组，以致放大了每个受试者的差异性，降低了科学上的客观性。然而对於历经各种治疗努力求生的乳癌患者来说，一分可能就是一线希望，只要创造绝处逢生的可能性本身是无伤无害，就存在何妨一试的价值。
由於过去已有研究显示，自然杀手细胞会介入「神经－免疫－内分泌」系统的调节，并且与慢性疲劳症候群的发展有关，因此Reishimmune-S改变自然杀手细胞亚群比例是如何透过哪些机制改善疲劳，甚至这些改变是否有助自然杀手细胞毒杀能力的提升，值得进一步推敲。
此外，本研究中观察到Reishimmune-S有助血液循环中的嗜中性白血球占比减少、单核球和B细胞占比显着增加，是否意谓提升患者抗发炎、抗感染、抗肿瘤的免疫调节能力；以及看似有改善但未达显着性的疼痛、便秘、喘、恶心呕吐等不适症状和疲劳相关的IL-6、TNF-α，是否会在当受试者人数增加、Reishimmune-S剂量改变、使用时间拉长，而看到显着的结果，也都值得进一步研究观察。
以上是继「加速头颈癌患者修复化疗造成的口腔黏膜炎」【5】之後，GMI膳食补充品Reishimmune-S口含片又一个提升癌症患者生活品质的临床证据。这个无色无味、轻薄短小、耐高温、抗胃酸的小孢子灵芝免疫调节蛋白质GMI，正在为「灵芝给人希望、让人健康」的方式注入全新的能量。
参考文献
1. Ying-Wen Su, et al. Effects of Reishimmune-S, a Fungal Immunomodulatory Peptide Supplement, on the Quality of Life and Circulating Natural Killer Cell Profiles of Patients with Early Breast Cancer Receiving Adjuvant Endocrine Therapy. Integrative Cancer Therapies. 2024;23. doi:10.1177/15347354241242120
2. Sophie M C Green, et al. Supporting adjuvant endocrine therapy adherence in women with breast cancer: the development of a complex behavioural intervention using Intervention Mapping guided by the Multiphase Optimisation Strategy. BMC Health Serv Res. 2022 Aug 24;22(1):1081. doi: 10.1186/s12913-022-08243-4.
3. Haoran Jiang, et al. The relationship among psychosocial adaptation, medication adherence and quality of life in breast cancer women with adjuvant endocrine therapy. BMC Women's Health. 2022; 22: 135. doi: 10.1186/s12905-022-01722-0
4. Hong Zhao, et al. Spore Powder of Ganoderma lucidum Improves Cancer-Related Fatigue in Breast Cancer Patients Undergoing Endocrine Therapy: A Pilot Clinical Trial. Evid Based Complement Alternat Med. 2012:2012:809614. doi: 10.1155/2012/809614. （临床试验显示，破壁灵芝孢子粉有助改善乳癌患者的癌因性疲惫）
5. Hsueh-Ju Lu, et al. Efficacy of GMI, a fungal immunomodulatory protein, for head and neck cancer patients with chemotherapy-related oral mucositis: An open-labeled prospective single-arm study. Medicine 101(16):p e29185, April 22, 2022. doi: 10.1097/MD.0000000000029185.（临床研究证实，小孢子灵芝免疫调节蛋白质GMI口含片能加速修复化疗造成的口腔黏膜炎，改善头颈癌患者生活品质）
