流感疫苗开打！灵芝三萜抗流感！

发布时间: 2015-09-22 18:20

随着流感疫苗开打，提醒我们流感季节又将来临。其实流感病毒，尤其是会引起严重并发症的A型流感病毒，肆虐人间的脚步从没停过，已有一些地区传出严重疫情。於此同时，一篇由日本九州大学农学研究院副教授清水邦义发表在《Scientific Reports》的论文，证明灵芝三萜类有抗H1N1、H5N1等A型流感病毒的作用，不仅为防疫打了一剂强心针，也让我们在难免心慌时，可以多一份心安。

文／吴亭瑶

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就在昨天（2015年9月21日）台湾疾管署宣布，今年度公费流感疫苗接种将从10月1日起实施，「接种对象除包括65岁以上老人、安养护机构对象、罕见疾病／重大伤病患者、6个月以上的学龄前幼儿、今年度注册的国小学童、医事防疫人员、禽畜及动物防疫人员外，也参考世界卫生组织建议，将孕妇纳入接种对象，并放宽高风险慢性病患年龄限制至50岁以上。」

稍早几天澳门卫生局也宣布，自9月21日起「为流感高危人士免费接种新一季流感疫苗」。两则消息都提醒了我们流感季节再度来到，所以大家赶快去打预防针吧！希望世界卫生组织今年规划的2015／2016年疫苗阵容 ── A型H1N1加利福尼亚株（California）＋A型H3N2瑞士株（Switzerland）＋B型普吉株（Phuket）── 能为你我提供有力的保护。

从疫苗里包含三种流感病毒株即可知道，流感病毒不只一种，而是很多种；即使是同一种（如H1N1）也可能因为基因突变而变得不太一様，或是突然来个全新的变种，以至於根据过去经验每年制订疫苗内容的防疫专家，也可能有「猜错」、「猜不完全」或「猜不到」的时候。因此，不是施打疫苗就能万无一失，每个人都应该透过其他方法（例如最简单的饮食均衡、运动和作息正常）让免疫系统更敏锐、更健全一点，才能为自己提供更多保障。

流感病毒不曾远离

也许身处台湾的你还感觉不出流感病毒的威胁（可能蚊子的威胁还比较大一点），但有一些地方已经深受其害。像是印度西部的H1N1疫情持续发烧，其中又以首都孟买所在的马哈拉施特拉邦（mahārā??ra）最为严重，截至9月8日为止已有7,271人感染、661人死亡，死亡率9%。。

再早一点，从去年入秋至今（9月4日），中国不同省份也陆续传出感染H7N9新型禽流感的病例，所幸这两百多个病例都是零星个案，但逼近四成的死亡率仍令政府当局严阵以待，几次为此发出旅游警戒。

此外，因为接触禽类而感染H5N1的确定病例也不曾断过，今年至9月4日为止的累计病例也有143人，可说是历年来最多，死亡率逼近三成。

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灵芝三萜可以抗流感！

上述对人类有高度威胁的流感都属於A型流感，它们不曾远离，而且随时虎视眈眈、伺机而动，不能不「事先」提高警觉。所幸在这些令人忧伤的消息之外，有一则来自灵芝学界好消息可以提振我们的士气。

今年（2015）八月底，《Nature》出版集团旗下的《Scientific Reports》刊登了一篇日本九州大学农学研究院副教授清水邦义（Kuniyoshi Shimizu）和其团队投稿的论文，题为「Inhibition of neuraminidase by Ganoderma triterpenoids and implications for neuraminidase inhibitor design」，意思是：灵芝三萜类对神经胺酸酶的抑制作用（抗流感），值得作为设计神经胺酸酶抑制剂（抗流感药物）的参考。

（1）抑制神经胺酸酶活性，阻止病毒增生扩散

神经胺酸酶（neuraminidase）是突出在A型流感病毒表面的两种蛋白之一，即所谓「H几N几」的「N」，当病毒入侵细胞并利用细胞里的材料复制出新的病毒颗粒後，需要神经胺酸酶的帮忙，新生病毒颗粒才能脱离细胞去感染其他细胞。因此，当神经胺酸酶失去活性时，新生的病毒就会被锁在细胞里出不去，宿主受到的威胁就会降低，病情也能获得控制。

目前临床上用来治疗A型流感的主力药物（如克流感），就是利用这个原理发挥效果的，所以必须在感染初期马上服用，否则等病毒增生扩散到一定程度，抑制神经胺酸酶的作用就帮不上忙了。当然，善变的病毒也不是省油的灯，它们会透过基因突变来改变细胞表面的蛋白构造，以躲避免疫系统和疫苗的通缉，或对药物产生抗药性，因此开发新的抗流感药物已是当务之急。

灵芝三萜类或许是值得取材的对象。清水邦义等先在体外观察31种从灵芝（Ganoderma Lingzhi，即Ganoderma lucidum）子实体分离而得的三萜化合物，对五种A型流感病毒株神经胺酸酶的抑制作用。

这五种A型流感病毒分别是：2009年大流行，之後就按季节来报到的H1N1；对克流感有抗药性的H1N1突变株，H1N1, N295S；近几年很常见的季节性流感病毒H3N2的突变株，对克流感也有抗药性的H3N2, E119V；1997年首次出现人类感染病例的禽流感病毒株H5N1，以及2013年新兴的禽流感病毒株H7N9。

结果显示，在200 μM浓度时，这些单一三萜类对那五种流感病毒的神经胺酸酶活性，都有不等程度的抑制作用。整体而言，对N1型（尤其是H5N1）的神经胺酸酶抑制效果最好，对H7N9的神经胺酸酶抑制效果最差。而在这些三萜化合物中，又以灵芝酸（ganoderic acid）T-Q和灵芝酸TR的表现最为优异，其对H7N9之外的其他四种类型神经胺酸酶活性的抑制率可达55.4～96.5% ── 即使对抗药性病毒株的神经胺酸酶也有五成以上的活性抑制率。

（2）灵芝三萜与神经胺酸酶的构效关系

为什麽有些三萜表现好，有些却差强人意？和化学结构有关。研究发现，结构主干是否为「带有两个双键的四环三萜，侧链为羟基，R5位置是含氧基团」（如下图Backbone A），是其能否有效抑制N1型神经胺酸酶的关键。

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凡对H1N1或H5N1神经胺酸酶有较好抑制效果的三萜类，都有Backbone A的主结构。

（资料来源／Sci Rep. 2015 Aug 26;5:13194. ）

研究者利用电脑（in silico docking）模拟灵芝酸T-Q、灵芝酸TR与H1N1、H5N1神经胺酸酶结合的部位及亲和力，并与临床用药克流感（Oseltamivir，其商品名为Tamiflu）作比较。结果发现，两种灵芝酸和克流感一様，都能直接与神经胺酸酶的活性中心结合，让神经胺酸酶无法发挥原本的作用。

该论文对於灵芝酸T-Q和TR的结构如何与N1型神经胺酸酶上的胺基酸残基交互作用，有详细的描述，同时还指出Arg292、Glu119两个胺基酸残基，既是H1N1和H5N1神经胺酸酶的活性来源，也是灵芝酸T-Q与TR的作用位点。当这两个胺基酸残基与灵芝酸T-Q或灵芝酸TR结合後，神经胺酸酶自然也失去活性。

相较於抑制流感病毒上的其它蛋白（如M2蛋白，它会在病毒与宿主细胞结合的那一瞬间打开病毒的外壳，把病毒的基因送到细胞里），神经胺酸酶抑制剂算是目前公认为效果较好，也较不易产生抗药性的流感治疗药物（虽然多少还是会）。所以研究者认为，与克流感作用机制类似但又不尽相同的灵芝酸T-Q和TR，有机会作为新一代抗流感药物的取材对象或设计参考。

不过要作为抗流感药物是有前提的，必须在不伤害宿主细胞的情况下有效抑制病毒繁殖。然而，不论是感染活体病毒的细胞实验，还是以人类乳腺癌细胞株（MCF-7）做实验，都会发现这两种灵芝酸有细胞毒性过高的疑虑。

因此研究者认为，如何透过化学结构的修饰，提高灵芝酸T-Q和TR的安全性，但仍保留它们抑制神经胺酸酶的活性，是必须审慎思考的。或许可以参考另一种灵芝三萜ganoderol B进行化学修饰，因为它对H5N1的抑制作用虽然差强人意，却没有细胞毒性。

灵芝三萜抗病毒潜力无限
每种三萜都有一点，才能团结力量大

其实上述由日本学者清水邦义主持的研究，并非学界首次证明灵芝家族里的三萜成分可以抗流感病毒。早在2003年一份来自德国的研究报告即指出，从G. pfeifferi分离而得的三种羊毛甾烷型三萜化合物，ganodermadiol、lucidadiol和applanoxidic acid G，有抑制A型流感病毒的作用，其在体外抑制狗肾细胞（MDCK cell）感染A型流感病毒株（A/WSN/33, H1N1）的半数有效剂量各为220 μM、220 μM和190 μM。

另外，也有来自日本（1998）和马来西亚（2011）的研究报告指出，和流感病毒同属RNA病毒（由RNA携带遗传密码）的爱滋病病毒HIV-1，有好几种灵芝三萜化合物（如ganoderiol F、ganoderic acid B……）能直接抑制其增生，或藉由抑制HIV蛋白酶降低爱滋病毒的感染力。

虽然研究「小而可怕」的病毒比细菌、真菌困难很多，但还是期盼有更多科学家再接再励，为我们带来更多有关灵芝抗病毒、抗流感的好消息。而不管最後那些研究中的化合物未来是否有机会发展为「药」，灵芝三萜类有抗流感作用已是无庸置疑，尤其研究证明各种三萜类的作用多少都有一点，更提醒我们作为养生保健用的灵芝不能没有三萜类，而且最好各种三萜类都包含在内。

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