新冠病毒会选择带有ACE2受体的细胞进行感染。人体里很多组织细胞乃至血管都有ACE2，更不用说是新冠病毒入侵人体最主要的入口——从鼻腔，经咽喉，到肺部的呼吸道。根据国立阳明交通大学林东毅副教授、蔡明翰助理教授等於今年五月发表的研究证实，来自小孢子灵芝的GMI除了能让细胞收起ACE2，使病毒不得其门而入，还可顺便干扰病毒，增加病毒进入细胞的困难度。
文／吴亭瑶
目前对於新冠肺炎（COVID-19）的防范主要做法有二，其一是透过检疫（筛检）、隔离、戴口罩、勤洗手等等减少接触病毒的机会，其二则是藉由接种疫苗、自然感染提升抗病毒免疫力。其中後者尤为重中之重，问题是新冠病毒（SARS-CoV-2）每变异一次，逃脱免疫的能力就增一分，让人不禁要想是否还有第三种方法可用，而这个方法可以既不怕病毒变异，也不需以经济为代价，还能防范得很精准？
今年（2022）五月，由国立阳明交通大学传统医药研究所林东毅副教授、微生物暨免疫学研究所蔡明翰助理教授领衔发表在《Phytomedicine》（植物医学期刊）的研究成果，很可能可以帮我们实现「第三个愿望」。因为该研究证实，简称为GMI的小孢子灵芝免疫调节蛋白质（Ganoderma microsporum immunomodulatory protein）可以在不伤害人类细胞存活的前提下，把原本挂在细胞外的ACE2受体「变不见」。
由於ACE2是新冠病毒入侵细胞的唯一大门，新冠病毒不管怎麽变都必须用「棘蛋白」这把钥匙从ACE2开门进来，因此当「门」都没有了，病毒有再多把「钥匙」也不得其门而入，细胞也就安全了。
图1呈现的即是研究者利用「带有新冠病毒棘蛋白的假病毒」和「大量表现ACE2受体的人类细胞」，在体外模拟GMI防止新冠病毒感染细胞的情形。结果显示，只需极少量的GMI，就能让细胞的ACE2受体数量和病毒感染率减少一半以上。
图1 GMI可降低人类细胞ACE2受体表现量和病毒感染率
图2所示的动物实验则是先将GMI进行雾化处理，再让小鼠置身其中，模拟GMI通过呼吸道进入肺部的情形。之所以选择「用吸的」给予GMI是因为新冠病毒主要透过呼吸道传染，如果能在入口处就把病毒挡下来，病毒跑到细胞里繁殖的可能性就会降低，随着病毒在体内扩散而使重要组织器官受到侵犯的问题也就能够避免，免疫系统为扑灭病毒大军而激烈发炎反应的情况也比较不易发生。
结果显示，不论是只吸一次或相隔24小时再吸一次GMI（每次30分钟），都能让小鼠肺组织的ACE2受体减少60%以上。换算下来，小鼠每公斤体重只需GMI的曝露量达1125μg（1.125 mg）就能对肺部发挥全天候的保护效果，比起一般吃药、打针所需的有效剂量，显然经济实惠得多。
图2 经呼吸道吸入GMI可减少小鼠肺组织中ACE2的表现量
那些不见的ACE2都跑哪去了？其实是被细胞内吞到细胞里的「资源回收中心」分解再利用（图3）。这表示GMI能启动细胞内吞ACE2的机制。不过这个影响并非永久性，因为实验亦观察到，被GMI（0.6 μM）降至只剩20%的ACE2表现量，在停用GMI之後又会再「长回来」，只是恢复的速度不快，至少在48小时内ACE2的表现量还恢复不到原来的一半。
由此可知，GMI让新冠病毒不得其门而入的作用可以持续一段时间，但GMI并非消灭ACE2，只是在「有需要时」让它暂时减量一下，影响范围也仅局限在GMI接触到的细胞，所以并不会让ACE2原本的功能（例如调节血压）在环环相扣的生理运作中缺席。
此外本研究还发现，GMI可以「卡」在新冠病毒棘蛋白的S2结构区（图3），进而增加病毒入侵细胞的困难度。虽然GMI透过这个机制阻止病毒感染细胞的效果，大概只有透过降低ACE2表现量阻止病毒感染细胞的效果的三分之一（图4），然而在大部分病毒不得其门而入，仅少部分病毒找得到门路的前提下，GMI用这个作用对病毒加以制肘，应可算得上是锦上添花。
图3 GMI对「细胞的ACE2受体」和「病毒的棘蛋白」都有作用
图4 GMI可削弱棘蛋白把病毒送进细胞的能力
比起启动肠道免疫、黏膜免疫，或是等到病毒进到细胞里再干扰病毒的复制增生，直接把病毒挡在门外的做法显然更快，也更能防患於未然。
不同於许多只存在实验室尚不知何时才能实现更不知其副作用为何的「候选新药」，也不同於混合多种药材却很难讲清楚有效成分和作用机制的「方便方」，源自小孢子灵芝（Ganoderma microsporum）的GMI则是一个安全性足可当作食品原料和膳食补充成分使用的单一蛋白质，其清楚的胺基酸序列和稳定的立体构形（图5）让它没有「被蹚浑水」的灰色带，只有「存在多少」的绝对值；其无色无味、耐热耐酸、轻薄短小就有效的特性，让它没有「不好用」的束缚，只有「怎麽用」的巧思。
图5 GMI在自然状态下的立体构形与胺酸酸序列
从1990年在实验室被发现，到如今成为药食同源的典范，GMI崭露头角的背後是台湾本土科研团队数十年如一日的无私付出。虽说新冠病毒让人类的步伐全变了调，但也因为这个病毒的出现，才让人们有机会发现，原来GMI除了可以用吃的、用打的、用擦的，还能用吸的；除了能够抑制肿瘤、调节免疫、修复肌肤，还能预防新冠！
据医学专家推测，新冠病毒要演变成像流感一样低的杀伤力，还需要两三个世代的时间。因此，在每隔一段时间就有一款新变种推出的漫长余生中，到底是要以「零感染」为目标，追逐永无止境的加强针，强迫免疫系统全压在一个赌注上，还是要以「感染不发病，发病不重症」为底线，保留免疫系统识时务再机动反应的弹性，医界已经开始省思。
所幸，现在我们又多了一种新冠防身术，既能在第一时间启动细胞的自我保护机制，让病毒不得其门而入，还能附带干扰病毒，降低病毒夺门而入的机会。也许在不久的将来，时不时就看到身边有人拿着一罐东西在那边吸一吸或喷一喷，里面的内容物可能就是GMI也说不定。
〔资料来源〕Hsin Yeh. GMI, a protein from Ganoderma microsporum, induces ACE2 degradation to alleviate infection of SARS-CoV-2 Spike-pseudotyped virus. Phytomedicine. 2022;103:154215.
