黑色素瘤是皮肤癌中最恶性的一种，一旦发展到快速生长期，很容易出现转移，危及患者生命。小孢子灵芝免疫调节蛋白质GMI本身对黑色素瘤的增生和转移就有很好的抑制效果，当它与临床上用来治疗皮肤癣、灰指甲、头皮屑的Ketoconazole（酮康唑）联手时，能对黑色素瘤细胞产生什麽样的杀伤力呢？请看中山医学大学萧玉屏医师与柯俊良教授团队的研究成果。

文／吴亭瑶

黑色素瘤是皮肤癌中最恶性的一种，一旦发展到快速生长期很容易转移到肝、脑等其他器官，使得患者的五年存活率往往只有不到5%。因此如何有效降低癌细胞的存活与转移，就成了治疗黑色素瘤的关键。

去年（2018）六月，中山医学大学医学系暨附设医院皮肤科主任萧玉屏医师，与医学研究所柯俊良教授共组的研究团队，已在《phytomedicine》（植物医学）发表论文指出，小孢子灵芝免疫调节蛋白质GMI（Ganoderma microsporum immunomodulatory protein）不仅本身就能抑制黑色素瘤增生和转移，还可与新型抗肿瘤标靶药物Chidamide（西达本胺）搭配发挥加乘效果。

时隔一年，该团队又在《Oncology Letters》（肿瘤学快报）发表论文，除了再度肯定GMI抑制黑色素瘤细胞的成效之外，也评估了GMI与广效型抗霉菌药Ketoconazole（酮康唑）并用的潜力。

酮康唑增强GMI对癌细胞的促凋亡作用

把人类黑色素瘤细胞株（A375.S2）和不同浓度的GMI、酮康唑一起培养24小时，结果发现：

当GMI的剂量为0.6μM和1.2μM时，癌细胞的存活率分别降到60%和40%，远比酮康唑20μM近80%的抑制率要来得好。但如果是两者联手，也就是把0.6μM或1.2μM的GMI加上20μM的酮康唑，则能让癌细胞的存活率分别降至40%左右和20%以下（图1）。

进一步分析发现，GMI主要是透过「促进细胞凋亡」抑制了人类黑色素瘤细胞的存活，而当GMI与酮康唑并用时，凋亡的癌细胞会更多，显然在促使癌细胞凋亡、抑制癌细胞存活方面，酮康唑可以为GMI加分。

图1  GMI和酮康唑抑制人类黑色素瘤细胞株存活的作用

酮康唑增强GMI对癌细胞的抑制迁移作用

在体外迁移试验中则可观察到，与GMI一起培养16小时的人类恶性黑色素瘤细胞株（A375.S2），不管GMI的剂量是0.3或0.6μM，都能有效抑制癌细胞的迁移。当然，如果同时有酮康唑（20μM）一起作用，抑制效果会更显着，甚至能让绝大部分的癌细胞绑在原地不动（图2）。

此外实验也发现，GMI与酮康唑并用，可以加强抑制黑色素瘤细胞分泌趋化因子MCP-1──此趋化因子被视为有助癌细胞的增生与迁移。

图2  GMI和酮康唑抑制人类黑色素瘤细胞株迁移的作用

酮康唑是一种广效型抗霉菌药，原本主要是作为治疗皮肤癣、灰指甲、头皮屑（头皮脂漏性皮肤炎）的外用药，但近几年它的口服剂型也被作为晚期摄护腺癌或乳癌的二线用药。其与小红莓（doxorubicin）、欧洲紫杉醇（docetaxel）等化疗药并用，亦有增强化疗药疗效的作用。

如今，中山医学大学萧玉屏医师、柯俊良教授团队的研究成果，则让我们看到了酮康唑与GMI联手抑制人类黑色素瘤细胞的潜力，为高度侵袭性和转移性的黑色素瘤提供了另一种治疗的可能。期待进一步的动物实验或临床试验。

〔资料来源〕Lu CT, et al. Inhibition of proliferation and migration of melanoma cells by ketoconazole and Ganoderma immunomodulatory proteins. Oncol Lett. 2019 Jul;18(1):891-897.