中山医学大学研究证实，小孢子灵芝免疫调节蛋白质GMI不仅能有效抑制口腔癌干细胞，还能与顺铂发挥协同作用，化解口腔癌干细胞抗药性，而且少量口服就有效，为目前癌症医疗最困难的瓶颈带来解决良方！
文／吴亭瑶
灵芝抗癌不稀奇，可以力抗「癌干细胞」的灵芝蛋白才真厉害！
众所周知，癌干细胞是癌症发生的源头，更是癌症难治疗、春风吹又生的关键。多少癌症患者吃尽苦头的复发、转移，就是因为药物攻克不了这群很会生、很会躲，也很顽强的癌干细胞。
这时，如果能在治疗过程中，加入灵芝免疫调节蛋白──灵芝中具有免疫调节活性的小分子蛋白──局势很可能全然不同。
来自中山医学大学的好消息
中山医学大学牙医系余承佳教授、王栋源硕士，以及中山医学大学附设医院口腔科学研究所等多位学者，以口腔癌干细胞为研究对象，探讨小孢子灵芝免疫调节蛋白质GMI（Ganoderma microsporum immunomodulatory protein）的作用。
结果发现，GMI不仅能显着抑制癌干细胞增生、侵袭与转移，还能与顺铂联手压制癌干细胞的抗药性；以GMI喂食事先接种癌干细胞的裸鼠（免疫低下小鼠），甚至减缓肿瘤生长的速度。
阻挠IL6/Stat3讯息传递路径，是GMI抑制癌干细胞的作用机制之一。有趣的是，GMI对正常的人类口腔细胞却没有不良影响。
此研成果即将刊登在《Oncotarget》（肿瘤标靶）期刊，这是学界首次证明灵芝蛋白确实能在体内抑制癌干细胞，而且是出自台湾科研团队之手，又一个台湾之光！
GMI降低口腔癌干细胞的存活率
研究者将不同浓度的灵芝蛋白GMI，分别加入人类正常口腔细胞（牙龈细胞），以及两种不同的口腔癌干细胞，24小时後发现：
口腔癌干细胞的存活率明显下降，但对於正常细胞却没有这样的影响（如下图），说明灵芝蛋白GMI会选择性地毒杀口腔癌干细胞。
GMI削弱口腔癌干细胞的特徵
ALDHs（乙醛脱氢酶）是细胞内参与多种信号通路的一种酵素，CD44则是细胞表面的分子。
高活性的ALDHs，以及高表达（呈阳性反应）的CD44，正是口腔癌干细胞不同於一般癌细胞的特徵，但灵芝蛋白GMI却能将口腔癌干细胞的这两种特徵弱化，而且效果与GMI剂量呈正比。
GMI抑制口腔癌干细胞的增生与转移
灵芝蛋白GMI不只能让癌干细胞「看起来不像癌干细胞」，也能削弱它使坏的本领。
实验显示，两种口腔癌干细胞在与灵芝蛋白GMI「相处」一段时间之後，举凡细胞自我更新（self-renewal）、形成群落（colony formation）、移动、侵袭等四大能力，都大幅下降60～80%，甚至更多。
自我更新、形成群落反应了癌干细胞的数量和增生能力，移动、侵袭则代表癌干细胞的转移能力，它们的由强转弱，说明GMI对口腔癌干细胞确实有显着的抑制作用。
GMI大幅提升顺铂对口腔癌干细胞的疗效
对传统化疗产生抗药性是癌症复发的主因之一，而癌症出现抗药性的症结就在癌干细胞。如果能解决癌干细胞的抗药性问题，就能降低复发的机会。
实验显示，灵芝蛋白GMI与顺铂并用可以大幅降低癌干细胞的存活率（如下图红色曲线），其效果和治疗一般口腔癌细胞几乎一样好（如下图绿色曲线）。
研究者进一步分析比较单用GMI、单用顺铂，以及两者并用，对口腔癌干细胞的抑制作用。
结果，不论是从侵袭力或形成群落的能力来看，都以两者并用的效果最好──单用顺铂几乎没什麽作用，单用GMI则可让侵袭力或形成群落的能力降至20～40%，但如果是「GMI＋顺铂」更能降至10%以下。
很显然的，GMI与顺铂有很好的协同作用，两军夹击让猖狂的癌干细胞也难以招架。
口服少量GMI，就能在体内抑制口腔癌干细胞
能在体外抑制癌干细胞的GMI，经口服进入肠胃道也能发挥作用吗？答案是肯定的。
研究者先将人类口腔癌干细胞，以皮下注射方式，注射到免疫力低下的裸鼠体内，八天之後，再以口服方式给予口腔癌裸鼠灵芝蛋白GMI，每天剂量150 μg/kg。
结果如下图：蓝色曲线是未接受任何治疗的控制组，红色曲线为口服灵芝蛋白GMI组，後者的肿瘤生长速度明显较缓，长出来的肿瘤大小也明显较小。
GMI的作用机制：阻挠IL-6/Stat3信号通路
过去有研究发现，口腔癌细胞之所以会产生抗药性，是因为癌细胞本身会分泌大量的介白质6（IL-6），进而活化癌细胞中的Stat3分子，进而加快癌症恶化的速度，并使治疗出现抗药性。
而根据中山医学大学等学者的研究显示，不论是以癌干细胞进行体外实验，或是以上述动物实验里的裸鼠肿瘤组织进行分析，都可发现GMI能大幅降低IL-6的浓度、减少Stat3的活性。
因此，灵芝GMI之所以能抑制口腔癌干细胞，应该和阻挠IL-6/Stat3这条讯息路径有关。
GMI小兵立大功
所谓擒贼先擒王，把癌干细胞搞定，癌症治疗也许就成功一大半了。
来自小孢子灵芝的免疫调节蛋白GMI，是一个分子量只有一万多的活性蛋白，过去已被证实可以启动肺癌细胞的自体吞噬机制，提高抗药性肺癌细胞对化疗药的敏感度，而且是少量口服就有效（肿瘤裸鼠每天口服剂量为160 μg）。
如今，又有研究进一步证明，灵芝蛋白GMI可以有效抑制口腔癌干细胞，甚至能与顺铂发挥协同作用，化解口腔癌干细胞抗药性，而且也是少量口服有效，不仅再次证明GMI的能耐，也为目前癌症医疗最困难的瓶颈带来解决良方。
灵芝蛋白GMI虽不存在於孢子粉，子实体和菌丝体含量也很少，却能用生物工程技术大量生产纯的GMI，让相关的产品开发应用没有後顾之忧。
癌症治疗刻不容缓，何时可以把这个安全又有效的天然物，转化成临床辅助用药？令人引颈期待。
〔资料来源〕Wang TY, et al. GMI ablates cancer stemness and cisplatin resistance in oral carcinomas stem cells through IL-6/Stat3 signaling inhibition. Oncotarget. 2017; 8:70422-70430.
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