先前中山医学教授柯俊良的研究团队已证实，GMI可以在体内和体外启动肺癌细胞自体吞噬（autophagy）的机制，让癌细胞自我了断而抑制肿瘤的生长，而今他们的研究又证实，GMI的这个作用能提高化疗药顺铂（cisplatin）对肺癌细胞的致命率。
文／吴亭瑶
GMI加强顺铂疗效的作用机制。（资料来源／Mol Pharm. 2015; 12(5):1534-43.）
化疗是治疗癌症的主要方法之一，但它的副作用却会降低病患的生活品质与健康水平，而且随着用药时间拉长，还得因应癌细胞产生耐药性而提高剂量，这时病人的身体就得承受更大的不适。如果有一种方法可以让少量的化疗药即可发挥显着的效果，必然是患者之福。
小孢子灵芝免疫调节蛋白质GMI（Ganoderma microsporum immunomodulatory protein）或许有这様的作用。先前中山医学大学柯俊良教授、辛翌纶博士等的研究已证实，GMI可以在体内和体外启动肺癌细胞自体吞噬（autophagy）的机制，让癌细胞自我了断而抑制肿瘤的生长（详见文末延伸阅读），而今他们的研究又证实，GMI能提高化疗药顺铂（cisplatin）对肺癌细胞的致命率。
实验发现，把GMI（1.2 μM）与低剂量的顺铂（2.5与5 μM）一起和非小细胞肺癌细胞培养，可以大幅降低癌细胞的存活率。而从各方面的分析结果，包括细胞周期停留在Sub-G1阶段，以及细胞核、细胞膜和染色体的变化等等，都说明「GMI + 顺铂」会让大量的癌细胞凋亡（apotosis，细胞在基因调控下所产生的自然死亡现象）。
进一步分析发现，「GMI + 顺铂」促进了γH2AX蛋白的表现，PARP（可以修复DNA的聚合酶）的降解，以及caspase-3和caspase-7等凋亡蛋白的活化，进而把癌细胞推向凋亡的不归路。有趣的是，GMI本身促使肺癌细胞自噬的作用，并没有因为顺铂的加入而受到影响，包括Akt/mTOR讯息路径的活性受到抑制、LC3-11的表现增加，以及酸性囊状胞器的出现等，都是细胞自噬的证据。
换句话说，细胞死亡的两种机制，自噬与凋亡，正同时在肺癌细胞上演。而且「GMI + 顺铂」与肺癌细胞株一起培养的时间愈久，细胞内产生自噬溶小体和凋亡小体的数量就愈多。
由於自体吞噬是细胞在饥饿状况下为了维持生存而使出的杀手鐗，以求生为目的，所以有研究认为它会抵消细胞凋亡的作用。不过，一旦养分来不及补充，自噬就会演变成自杀，因此也有研究指出，自噬作用有助於细胞凋亡。
为了厘清癌细胞自噬作用在「GMI加强顺铂促使癌细胞凋亡」中所扮演的角色，研究者利用不同的化学药剂（3-methyladenine和chloroquine）抑制癌细胞的自噬作用，或是设法让细胞自噬的关键基因LC3不表现，来测试「GMI + 顺铂」的能耐会受到什麽影响。
结果发现，3-methyladenine（3-甲基腺嘌呤）会削弱「GMI + 顺铂」促使肺癌细胞凋亡的能力；chloroquine（氯奎宁）会提高「GMI + 顺铂」的促凋亡作用；而当LC3基因不表现时，则会让肺癌细胞无法启动凋亡机制。另一方面，当肺癌细胞的凋亡蛋白caspase受到抑制，或是caspase-7基因不表现时，则会降低「GMI + 顺铂」促使癌细胞凋亡的效果。
总的来说，GMI之所以能加强顺铂促使肺癌细胞凋亡的能力，细胞自噬作用在其中扮演相当重要的角色，这个作用不仅强化了顺铂对caspase-7的活化，甚至抑制了survivin蛋白（会抑制凋亡）和ERCC1蛋白（会提高癌细胞的耐药性）的表现，难怪癌细胞要呜呼唉哉。研究者因而认为，GMI有潜力作为顺铂治疗非小细胞肺癌的佐剂。
〔资料来源〕Hsin IL, et al. 2015. GMI, an Immunomodulatory Protein from Ganoderma microsporum, Potentiates Cisplatin-Induced Apoptosis via Autophagy in Lung Cancer Cells. Mol Pharm. 12(5):1534-43. doi: 10.1021/mp500840z.
〔延伸阅读〕
1. Hsin IL, et al. 2011. GMI, an immunomodulatory protein from Ganoderma microsporum, induces autophagy in non-small cell lung cancer cells. Autophagy 7:8, 873-882.
2. Hsin IL, et al. 2012. Inhibition of lysosome degradation on autophagosome formation and responses to GMI, an immunomodulatory protein from Ganoderma microsporum. Br J Pharmacol. 167(6) : 1287-300. doi: 10.1111/j.1476-5381.2012.02073.x.
