2020年11月8日／西藏大学医学院／Pharmaceutical Biology
文／吴亭瑶
癌症标靶治疗的同时，可以吃灵芝吗？希望以下这篇研究报告可以提供一些解答。
艾瑞莎（学名：gefitinib，吉非替尼）是治疗晚期和转移性「非小细胞肺癌」（包含肺腺癌、鳞状上皮细胞肺癌、大细胞肺癌）最主要的标靶药之一，带给在黑暗中求生的病人一线曙光，但这隧道出口的光却未必会一直亮着，因为经过十到十六个月的治疗後往往会产生耐药性。
因此，如果能抓紧时间提升艾瑞莎的疗效，尽可能把肺癌治疗到一个更可控、更好维持的状态；甚或减少药物的副作用，让病人能拥有更好的身体状态来对付癌症，或许就有机会让生命之光越照越亮。
烟台市中医医院肿瘤科和西藏大学医学院的研究者於2020年底联手发表在《Pharmaceutical Biology》（药物生物学）的研究报告通过动物实验证明，对於非小细胞肺癌中最常见的肺腺癌，灵芝三萜与艾瑞莎并用，可以更有效的抑制肿瘤生长，减轻药物副作用，为相关的治疗策略提供了值得考虑的新方案。
研究者先把人类肺腺癌细胞株植入免疫系统有缺陷的小鼠皮下，待长出直径6～8mm的肿瘤後，再开始给予灵芝三萜（每天喂食1 g/kg）、艾瑞莎（每天腹腔注射15 mg/kg）或两者并用，持续14天，并在第15天结束实验。结果发现：
（一）提高肿瘤生长抑制率
灵芝三萜和艾瑞莎都能抑制肺腺癌肿瘤生长，但两者并用的效果更好（图1~3）。
图1 实验结束时从肺腺癌小鼠身上取出的肿瘤
图2 实验期间肺腺癌小鼠的肿瘤生长变化
图3 不同治疗方式对肺腺癌小鼠的肿瘤生长抑制率
（二）加强对肿瘤血管新生的抑制＆癌细胞凋亡的促进
肿瘤为了生长，会不断长出新的血管，好与邻近主要血管相连以获取养分。因此肿瘤组织内的微血管密度，就成了肿瘤能否顺利生长的重要关键。图4（A）为各组肿瘤组织切片微血管分布的情形，将其量化成图4（B），清楚可见灵芝三萜与艾瑞莎并用的抑制效果，好过两者单独使用。
图4 肺腺癌小鼠的肿瘤组织切片和微血管密度
也就是说，灵芝三萜与艾瑞莎联手，可以阻断更多肿瘤组织获取营养的来源，使肿瘤更不易长大。此作用机制来自两者加强调控了肿瘤组织里相关的基因表现和蛋白分泌量，包括抑制有利肿瘤血管新生的「血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）」，同时促进不利肿瘤血管新生的「血管新生抑制素（angiostatin）」和「血管内皮抑制素（endostatin）」。
此外，研究者也在各组小鼠的肿瘤组织切片观察到，在灵芝三萜与艾瑞莎共同作用下，会促进癌细胞凋亡的蛋白分泌量（Bax）会显着增加，而会抑制癌细胞凋亡的蛋白分泌量（Bcl-2）则会减少。而肺腺癌细胞就在这一加一减的力量中，加速往细胞凋亡的方向奔去。
（三）减轻药物副作用
单用艾瑞莎的肺腺癌小鼠，体重掉得最多；反观灵芝三萜与艾瑞莎并用，则最能维持肺腺癌小鼠的体重──和正常小鼠（正常对照组）最接近（图5）。
此外，以艾瑞莎的肺腺癌小鼠会出现焦虑不安、疲倦想睡、活动力下降、食量减少、皮肤暗沉等现象，但这些状况在灵芝三萜与艾瑞莎两者并用的组别，则减轻许多或不明显。显然，灵芝三萜能修正艾瑞莎造成的不良副作用。
图5 实验期间肺腺癌小鼠的体重记录与变化曲线
（四）灵芝三萜的安全性
为了评估灵芝三萜的安全性，研究者把正常的人类肺泡上皮细胞株，以及动物实验所用的人类肺腺癌细胞株，分别和灵芝三萜一起在体外培养48小时。
结果如图6所示，当灵芝三萜（浓度2.5和5 mg/L）把肺腺癌细胞的存活率抑制在80～60%时，正常细胞仍活得好好的；即使到了高浓度，灵芝三萜对於癌细胞和正常细胞仍旧存在相当程度的「差别待遇」，而且这个差别待遇的程度比艾瑞莎（图7）还要来得显着。
图6 灵芝三萜对细胞生长的抑制作用
图7 艾瑞莎对细胞生长的抑制作用
根据研究者分析，灵芝三萜造成半数人类肺腺癌细胞株死亡的浓度是14.38 ± 0.29 mg/L，造成半数正常人类肺泡上皮细胞株死亡的浓度是78.62 ± 2.53 mg/L，两者相差五倍以上，这意味当灵芝三萜对癌细胞有杀伤力的时候，仍可对正常细胞保持高度的安全性。
灵芝三萜与标靶治疗并行，让治疗更有希望
这份研究报告让我们看到了：
在同样实验条件下，口服灵芝三萜对人类肺腺癌肿瘤的抑制作用，或许不如艾瑞莎，但也不会有艾瑞莎的副作用。
当灵芝三萜与艾瑞莎联手时，既可提高对肿瘤生长的抑制作用，也能减轻艾瑞莎对体重、精神、活力、食欲和皮肤的影响，此即所谓的「增效减毒」。
灵芝三萜之所以能提高艾瑞莎对於肺腺癌肿瘤的抑制，和「抑制肿瘤血管新生」和「促进癌细胞凋亡」有关。
研究者为了在动物身上评估人类的癌症，所以使用了免疫系统有缺陷的小鼠（这样才有办法让人类的癌细胞在不同物种上生长），因此实验结果基本上就是灵芝三萜和艾瑞莎本身对癌细胞的作用。
然而实际应用在抗癌时，免疫系统的作用必然参与其中，因此除了灵芝三萜和艾瑞莎，如果能再加上「良好的免疫力」，不知结果会不会更亮眼？
研究者并没有对实验所用的灵芝三萜多做说明，但从论文的叙述研判，应是混合多种灵芝三萜化合物的粗萃物。只是小鼠实验每公斤体重要吃一克的有效剂量，其实是相当多的。这一方面告诉我们，实际应用可能需要相当剂量才能收效，另一方面也让我们期待，未来或许有可能从中找到关键成分，可以用更低的剂量发挥一样好或更好的效果。
不管如何，至少这个研究已经说明，来自灵芝的三萜类，不仅不会妨碍临床常用标靶药的治疗，还有「增效减毒」的好效果，而这个好效果是建立在相当的安全性之上。
黑暗隧道中的摸索，需要更多烛火引路和照亮。比起那些遥不可及或难以标准化量产的「希望」，或是来源不明、成分不清的「秘方」，只要愿意就能取得而且也累积了长期食用经验的灵芝三萜，应该更值得尝试才对。
〔资料来源〕Wei Liu, et al. Ganoderma triterpenoids attenuate tumour angiogenesis in lung cancer tumour-bearing nude mice. Pharm Biol. 2020: 58(1): 1061-1068.
