2020年1月29日／湖南省人民医院等／Oxidative Medicine and Cellular Longevity
文／吴亭瑶
由湖南省人民医院、急危重症代谢组学湖南省重点实验室等发表在《Oxidative Medicine and Cellular Longevity》（氧化医学与细胞寿命期刊）的研究指出，灵芝三萜可以透过抗凋亡、抗氧化、抗神经纤维纠结等机制，保护脑神经细胞，减轻阿兹海默症造成的认知障碍。
灵芝三萜减缓认知能力的退化
研究者先以灵芝三萜总萃取物（Ganoderma lucidum triterpenoids，简称GLTs）喂食已出现早期症状的阿兹海默症小鼠，六十天後再以水迷宫试验检测小鼠的认知能力。
所谓的「水迷宫测验」就是在圆形大水池里设一个休息平台，利用小鼠天生讨厌水、会努力找地方避开水的特性，计算其找到平台所需时间和游泳的距离，作为判断小鼠认知能力的指标。如果小鼠一直（两分钟）找不到休息平台，研究人员即会引导小鼠到平台的位置，帮助小鼠学习。
虽然每次下水的起始点都不一样，脑袋正常的小鼠还是可以透过日复一日的经验快速找到休息平台。这样的实验一共进行九天，每天一次。把所有成绩平均计算会发现，阿兹海默症小鼠（AD组）必须比正常小鼠（正常对照组）多花一倍的时间、多游四分之三的距离，才能找到休息平台，显示大脑的认知功能明显衰退。
然而同样是阿兹海默症小鼠，事先有以高剂量（每天1.4 g/kg）灵芝三萜GLTs保养者，找到休息平台所需的时间和游泳的距离，几乎和正常小鼠一样，也和每天服用临床常用西药donepezil（商品名：爱忆欣）的阿兹海默症小鼠（西药对照组）差不多（图1～2）。
图1 小鼠找到休息平台所需时间
（所需时间愈少，代表认知能力愈好）
图2 小鼠找到休息平台的游泳距离
（所需距离愈少，代表认知能力愈好）
在结束上述实验後的隔天，研究者把水池里的休息平台移开，再把小鼠放到水里两分钟。
由於有先前九天的经验，正常小鼠因为记得平台原本所在位置，所以会花较多时间在那附近绕来绕去寻找「消失的平台」，而阿兹海默症小鼠因为脑袋不清，所以会有些迷航，游得很没目标。
相较之下，有灵芝三萜GLTs保护的阿兹海默症小鼠，不管是低剂量（每天0.35 g/kg）或高剂量（每天1.4 g/kg）都表现得比较像正常小鼠，而且成绩不输吃西药的病鼠（图3～4）。
图3 小鼠在平台所在区域逗留的时间
（逗留时间愈长，代表认知能力愈好）
图4 小鼠在平台所在区域游动的占比
（占比愈高，代表认知能力愈好）
灵芝三萜维护神经细胞的完整性
学习记忆能力下降，是阿兹海默症患者最早出现的认知功能退化（障碍），而掌管这方面功能的神经细胞就在海马回。因此研究者在做完上述实验後，就将小鼠大脑解剖做进一步的检查。
结果发现，正常小鼠海马回的神经细胞排列整齐、大小一致、外形完整、细胞膜和细胞核有清楚的分界；阿兹海默症小鼠海马回的神经细胞则是排列零乱、大小不一、外形不整、数量锐减、结构明显受到破坏。
可是这种状况并没有出现在食用灵芝三萜GLTs的阿兹海默症小鼠身上，其海马回神经细胞仍维持高度的完整性，也没有出现明显的细胞坏死现象，显示灵芝三萜对海马回有保护作用（图5）。
图5 小鼠海马回组织里的神经细胞
灵芝三萜减少神经纤维纠结
於此同时，研究者还发现，有灵芝三萜保护的阿兹海默症小鼠，大脑皮质（储存长期记忆）和海马回组织里的神经纤维纠结数量，明显比未治疗的阿兹海默症小鼠少（图6）。
图6 小鼠海马回组织里的神经纤维纠结
神经纤维纠结是阿兹海默的主要病徵之一。不同於类淀粉蛋白沉积是发生在细胞外，神经纤维纠结则是发生在神经细胞里，起因於「Tau蛋白」的变异。
正常情况下Tau蛋白会与细胞骨架（微管）结合，帮助细胞骨架的形成和稳定。可是阿兹海默症患者脑部的Tau蛋白会出现变异而无法与细胞骨架结合，结果就导致此蛋白聚集成团形成所谓的「神经纤维纠结」，堆积在细胞里干扰细胞的运作，缺少Tau蛋白的细胞骨架则会逐渐扭曲变形而瓦解，进而导致细胞死亡。
神经纤维纠结的数量反映了阿兹海默症病情恶化的程度，因此灵芝三萜可以抑制神经纤维纠结的形成，应是灵芝三萜延缓阿兹海默症认知退化的重要机制之一。
灵芝三萜减少神经细胞凋亡
不论是β类淀粉蛋白沉积或神经纤维纠结，都会启动细胞的自杀程式，促使神经细胞走向凋亡。当神经细胞死得愈多，功能流失得就愈多，阿兹海默症造成的认知退化也就愈严重。
从该研究分析各组实验小鼠的海马回组织可以发现，阿兹海默症小鼠的神经细胞死亡率，是同龄正常小鼠的四倍以上；高剂量灵芝三萜虽然无法完全阻止神经细胞异常凋亡，但已能把伤害减半，而且成效足以与西药媲美（图7）。
图7 小鼠海马回组织的神经细胞凋亡率
研究者进一步分析发现，以灵芝三萜保养的阿兹海默症小鼠，脑神经细胞不仅有较强的抗氧化机制可以对抗β类淀粉蛋白带来的氧化伤害，细胞的凋亡机制也比较不容易被启动。换句话说，灵芝三萜把脑神经细胞的抗压性变强了，让它们比较有办法在恶裂环境下生存和运作。
灵芝多醣也有作用
上述研究结果让我们看到灵芝三萜经由食道进到胃肠道後，可以透过抗氧化、抗凋亡、抗神经纤维纠结等作用，减缓阿兹海默症的进展。
其实，灵芝多醣的效果也不遑多让。2017年由上海同济大学、中国科学院等共同发表在《Stem Cell Reports》的研究即证明，长时间以灵芝水萃取物或灵芝多醣保养，可使阿兹海默症小鼠脑部的β类淀粉蛋白沉积减少，助力海马回神经前驱细胞增生，并减缓学习记忆能力衰退的速度。（详见：灵芝多醣减轻阿兹海默症造成的认知退化）
灵芝三萜和多醣，似乎是以不同的作用在保护阿兹海默症的大脑。不知是否两者加乘作用的效果，更能让阿兹海默症放缓脚步？
阿兹海默症一旦发病，就很难再把它推回去了。可是如果能在有限的生命里，把包含学习记忆能力在内的认知功能多留住一点，少流失一些，或许就有机会和阿兹海默症处得比较好也说不定。
阿兹海默症的大脑＆神经纤维纠结
（资料来源／维基百科－阿兹海默症／神经纤维纠结）
资料来源
1. Yu N, et al. Ganoderma lucidum Triterpenoids (GLTs) Reduce Neuronal Apoptosis via Inhibition of ROCK Signal Pathway in APP/PS1 Transgenic Alzheimer's Disease Mice. Oxid Med Cell Longev. 2020; 2020: 9894037.
2. Huang S, et al. Polysaccharides from Ganoderma lucidum Promote Cognitive Function and Neural Progenitor Proliferation in Mouse Model of Alzheimer's Disease. Stem Cell Reports. 2017 Jan 10;8(1):84-94. doi: 10.1016/j.stemcr.2016.12.007.
延伸阅读
1. 〔台大教授许瑞祥-演讲精选〕失智老鼠变聪明了！灵芝逆转阿兹海默症的科学证据
2. 〔2017研究新知〕灵芝多醣减轻阿兹海默症造成的认知退化
