2019年4月／北京首都医科大学宣武医院／Acta Pharmacologica Sinica
文／吴亭瑶
灵芝对巴金森氏症患者有帮助吗？
北京首都医科大学宣武医院神经内科教授暨巴金森病研究和诊疗中心主任陈彪领军的团队，於今年（2019）4月发表在《Acta Pharmacologica Sinica》（中国药理学报）的研究报告，值得大家参考。
从临床试验、细胞实验
看到灵芝改善巴金森氏症的潜力
该研究团队在这份报告上表示，先前他们曾在一项随机、双盲、安慰剂对照组的临床试验中，观察300名巴金森氏症患者使用灵芝萃取物的疗效：受试者的病程从第一期（身体单侧出现症状）到第四期（日常生活需人帮忙，但还能自行走路）都有，经过为期两年的追踪发现，每天口服4克的灵芝子实体萃取物可以减缓患者运动障碍恶化的速度。虽然这项研究成果并未发表，却已经让研究团队从「人」身上看到了某些可能性。
此外，他们先前也曾在细胞实验中发现，灵芝子实体萃取物可以抑制小胶质细胞（大脑中的免疫细胞）的活化，避免多巴胺神经元（亦即分泌多巴胺的神经细胞）因为过度的发炎反应而受损。此研究成果已在2011年发表在《Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine》（循证补充替代医学）。
大脑黑质组织（substantia nigra）中的多巴胺神经元大量死亡，正是导致巴金森症的原因，因为其所分泌的多巴胺（dopamine）是大脑调控肌肉活动不可或缺的神经传导物质。当多巴胺的量减少到某个程度时，患者就会开始出现手脚不自主抖动、肢体僵硬、动作迟缓、姿态不稳（因丧失平衡感而容易跌倒）等典型的巴金森氏症症状。
因此上述实验显示灵芝子实体萃取物有保护多巴胺神经元的作用，对於巴金森氏症肯定具有一定的义意。只是这样的保护作用是否在体内也能成立，以及灵芝到底是透过什麽样的作用机制来保护多巴胺神经元，则是该研究团队在新发表的这份报告中所要探讨的重点。
吃灵芝的巴金森氏症小鼠
肢体运动退化的速度较慢
实验使用的灵芝是以灵芝（Ganoderma lucidum）子实体萃取物做成的制剂，内含10%的多醣、0.3～0.4%的灵芝酸A和0.3～0.4%的麦角固醇（也称麦角甾醇）。
研究者先给小鼠注射神经毒素MPTP诱发类似人类巴金森氏症的症状，再以灌胃方式给予小鼠灵芝子实体萃取物（每天400 mg/kg），持续四周之後以平衡木行走测验和滚轮跑步机测验，评估小鼠调控肢体运动的能力。
结果显示，比起没有灵芝保护的巴金森氏症小鼠，有吃灵芝的巴金森氏症小鼠可以较快通过平衡木，持续在滚轮上跑步的时间也比较长，尤其在跑滚轮项目甚至和正常小鼠的控制组平分秋色（图1）。这些结果都说明了，持续使用灵芝子实体萃取物可减轻巴金森氏症造成的肢体障碍。
图1 食用灵芝四周对巴金森氏症小鼠肢体运动的影响
〔说明〕平衡木行走测验：把长100公分、宽1公分、厚1公分的木板架在高50公分的位置，起点的另一边放置小鼠温暖的窝，作为吸引小鼠完成测验的诱因。从放开小鼠开始计算其通过平衡木所需的时间。
滚轮跑步机测验：滚轮跑步机的速度从每分钟5转开始，逐渐加速至每分钟30转和40转，每个转速测试的时间均为300秒，记录小鼠持续待在滚轮上跑步（而没有摔下来）的时间。
吃灵芝的巴金森氏症小鼠
多巴胺神经元损失的程度较轻
把上述实验小鼠的脑部组织取出进行分析，结果发现，有吃灵芝的巴金森氏症小鼠，不管是黑质致密部（substantia nigra pars compacta, SNpc）或纹状体（striatum）的多巴胺神经元数量，都比没有灵芝保护的病鼠要多出一倍以上，甚至更多（图2）。
大脑黑质组织的巴胺神经元主要就是集中在黑质致密部，而这里的多巴胺神经元还会一直延伸到纹状体，来自黑质致密部的多巴胺即是顺着这条路径传送到纹状体，再进一步把调节运动的讯息往下传送。因此这两个部位的多巴胺神经元的多寡，对於巴金森氏症的发展都很重要。
很显然的，图2的实验结果表明，对於已经发病的巴金森氏症小鼠，灵芝子实体萃取物可以同时保护黑质致密部与纹状体的多巴胺神经元。而这样的保护作用某种程度上也解释了，为什麽吃灵芝的巴金森氏症小鼠会有较好的运动能力。
图2 食用灵芝四周对巴金森氏症小鼠脑部多巴胺神经元的影响
〔说明〕图C为小鼠的脑组织切片染色，有颜色的部分即为多巴胺神经元，颜色愈深代表多巴胺神经元的数量愈多。图A和B则是以图C为根据对多巴胺神经元进行定量。
灵芝保护神经细胞的存活
也维护粒线体的功能
为了了解灵芝子实体萃取物是如何保护多巴胺神经元的，研究者还进一步透过细胞实验进行分析。结果发现，把神经毒素MMP＋和小鼠神经细胞一起培养，不仅会有大量神经细胞死亡，连细胞内的粒线体也广泛出现功能失调的情形（图3）。
粒线体素有「细胞发电机」之称，是细胞运作的能量来源，当粒线体陷入功能失调的危机，不仅产生的能量（ATP）锐减，还会排放更多的自由基，加速细胞的老化和死亡。
上述这些问题会随着MMP＋作用时间的拉长而更加严重，但如果同时有灵芝子实体萃取物加在里面一起作用，则可抵消MMP＋部分的杀伤力，保留较多的神经细胞和功能正常的粒线体（图3）。
图3 灵芝对小鼠神经细胞和粒线体的保护作用
〔说明〕图A为体外培养的小鼠神经细胞死亡率，随着神经毒素MMP+（剂量1mM）的作用时间愈长，死亡率也愈高，但若同时加入灵芝子实体萃取物（剂量800 μg/mL），细胞死亡率则会大幅降减。
图B是细胞内的粒线体，红色萤光的是功能正常（膜电位正常）的粒线体，绿色萤光的是功能受损（膜电位下降）的粒线体，当绿色萤光愈多愈强，表示功能异常的粒线体愈多。
灵芝保护多巴胺神经元的可能机制
大脑黑质中堆积了许多异常蛋白，造成大量多巴胺神经元死亡，是巴金森氏症最主要的病理特徵。这些蛋白是怎麽让多巴胺神经元死亡死亡，虽然还没完全厘清，但已经知道和神经细胞中的「粒线体机能失调」和「氧化压力增加」密切相关，因此保护粒线体就成了延缓疾病恶化的重要关键。
研究者表示，过去很多研究都说灵芝是透过抗氧化机制来保护神经细胞，而他们的实验则观察到，灵芝萃取物一方面可以在外来干扰存在的前提下维护粒线体的功能和品质，让神经细胞不会累积太多故障的粒线体而缩短寿命；另一方面还能阻挠细胞凋亡、细胞自噬的机制被启动，降低神经细胞因为外来压力而自我了断的机会。
原来，灵芝可以多管齐下保护多巴胺神经元，让它们可以在有毒蛋白的攻击下夹缝求生。
除此之外，研究者还在刚出生的小鼠宝宝的脑神经细胞观察到，神经毒素MMP＋会大幅降低粒线体在「轴突」的移动能力，但如果同时有灵芝子实体萃取物保护，则粒线体的移动会比较敏捷。
神经细胞和一般的细胞不同，它除了细胞本体之外，还会从细胞本体长出长长的「触手」，将细胞本体分泌的化学传导物质外往传送。当粒线体的移动速度愈快，传送的过程也会比较顺畅，这很可能是吃灵芝的巴金森氏症患者或小鼠，可以保有较好运动能力的另一个原因。
灵芝助患者与巴金氏症和平共处
目前尚无药可以逆转巴金森氏症的病程，只能设法延缓疾病的恶化，而维持神经细胞中的粒线体功能，被认为是可行的因应策略。
上述动物实验和细胞实验所使用的神经毒素，和实际诱发人类罹患巴金森氏症的有毒蛋白，在危害多巴胺神经元的作用机制上有许多相似之处。因此灵芝子实体萃取物在上面那些实验所展现的作用，很可能就是灵芝萃取物在临床上对巴金森氏症患者的保护方式，而且是用「吃的」就能达到效果。
然而就如同目前在人体、动物、细胞所看到的结果，灵芝是延缓疾病恶化，不是把病去除。因此灵芝子实体萃取物在巴金森氏症里的角色不该是一时片刻的相遇，而是长长久久的陪伴。
终结不了疾病，就学着与它和平相处，降低它对身体和生活的干扰。灵芝之巴金森氏症，应该就是这样的意义。
〔资料来源〕Ren ZL, et al. Ganoderma lucidum extract ameliorates MPTP-induced parkinsonism and protects dopaminergic neurons from oxidative stress via regulating mitochondrial function, autophagy, and apoptosis. Acta Pharmacol Sin. 2019 Apr;40(4):441-450.
