2017年9月4日／上海中医药大学／Journal of Ethnopharmacology
文／吴亭瑶
我们常会听到，灵芝因为活性成分多元所以有「多重标靶／多靶点」的作用，也就是可以透过多种不同的作用途径，「多管齐下」改善肿瘤、糖尿病、高血脂、高血压等等。
事实上，这些慢性病的形成背後，都有大量的基因和蛋白（如细胞表面的蛋白受体、细胞内负参讯息传递的蛋白分子、细胞分泌的酶类或激素等等）参与，光靠「扭转（标靶）」其中一个「开关（靶点）」，到头来可能只是杯水车薪，很难达到良好的治疗效果。
因此同时可以影响许多开关的多重标靶药物，就成为新药开发的趋势，而像灵芝这种「现成的」多靶点药物，也日益受到重视。
只是过去研究灵芝，大多是针对单一靶点进行探讨，而後我们再整合各家的研究结果──而且经常是从不同灵芝材料得出的结果──勾勒出灵芝对某种疾病多重标靶的样貌。
倘若就直接针对某个特定的灵芝材料，全盘检视其可能标靶的靶点，又会得到什麽结果？今年（2017）9月4日《Journal of Ethnopharmacology》刊登了一篇来自上海中医药大学的报告，即在这方面做了深入探讨。
12种灵芝成分，标靶20个靶点
该研使用的灵芝材料是「灵芝（Ganoderma lucidum）＋紫芝（G. sinense）」子实体乙酸乙酯萃取物，经HPLC、EI-MS和NMR三种仪器监定，此萃取物含有丰富的三萜类，其中最主要的成分有12个，分别是：
灵芝酸（ganoderic acid）A、B、C2、D、H、Y，灵芝稀酸（ganoderenic acid）A、D、G，以及山奈酚（kaemferol）、金雀异黄酮（genistein）和麦角固醇（ergosterol）。
把这12种灵芝成分的化学结构输入电脑，利用分子对位方法（molecular docking），和资料库中各种已知的「靶点」模拟配对，结果发现，可以被标靶的潜在靶点一共有20个。
这些靶点多半和癌症的发展有关，其中甚至有9个靶点可以被2种（含）以上的灵芝成分重覆标靶（如下表），显示它们很可能就是灵芝发挥疗效的关键。
可被多种灵芝成分标靶的靶点
整理／吴亭瑶，资料来源／J Ethnopharmacol. 2017 Sep 4;210:287-295.
6个核心靶点，扮演关键角色
研究者进一步透过电脑运算缩小范围，从中筛选出7种主要活性成分所标靶的6个核心靶点（即上表前6个靶点，重整如下图），以它们作为抗肿瘤动物实验的观察指标。
为求慎重起见，研究者也用同样的分子对接方法，把两岸三地四大中草药资料库中所登录的两百多种灵芝（G. lucidum）活性成分，与各种可以和疾病相对应的靶点，在电脑上模拟配对。
结果发现，一共有116个靶点可以被122种灵芝活性成分标靶，其中最主要的靶点有18个（共对应36种成分），而前述「灵芝＋紫芝」萃取物的6个核心靶点也在这里面。研究者因此判断，这6个核心靶点对灵芝功效的发挥，应该具有普遍性的指标意义。
「灵芝＋紫芝」子实体萃取物六重标靶示意图
（制图／吴亭瑶，资料来源／J Ethnopharmacol. 2017 Sep 4;210:287-295.）
「灵芝＋紫芝」子实体萃取物抑制肝肿瘤生长
为了验证前述利用大数据运算出来的结果并非纸上谈兵，研究者实际把这个富含三萜的「灵芝＋紫芝」子实体萃取物，以注射方式治疗肝癌老鼠。其所使用的灵芝剂量，相当於一个60公斤的成年人，每天口服15克「灵芝＋紫芝」子实体萃取物。
经过28天的实验之後，比起未予治疗的控制组老鼠，灵芝组的肿瘤体积只有前者三分之一，肿瘤重量也不到前者二分之一（如下图），显示「灵芝＋紫芝」子实体萃取物，确实能有效抑制肝肿瘤的生长。
把两组老鼠的肝肿瘤取出来进行分析，结果发现，灵芝组在上述6个核心靶点的基因表现，均与控制组有明显差异。说明「灵芝＋紫芝」子实体萃取物的抗肿瘤作用，应该和这些关键分子的调控相关。
经过28天实验，小鼠肝肿瘤的体积与重量示意图
（制图／吴亭瑶，资料来源／J Ethnopharmacol. 2017 Sep 4;210:287-295.）
多重标靶的灵芝，永不退烧的流行
过去灵芝因为成分复杂，而被质疑其作用机制「不够纯粹」；如今灵芝则因为成分多元，具备「多重标靶」的特性，可以同时调整好几个，甚至好几十个与致病有关的「开关」，而被认为潜力无穷。
灵芝没变，但科学家看灵芝的角度却已悄悄转变。
「多重标靶药物」被视为是标靶治疗的进化版，因为藉由「以一对多」的作用方式，既能提升疗效，也能减少药物用量及其副作用，进而提升生命的长度与品质。
而这项获得SCI期刊认可的研究成果，结合了电脑虚拟运算和动物实验，把灵芝「多重标靶抗肿瘤」的特性，更具体的呈现在我们眼前，也再次证明丰富的三萜类对灵芝抗癌的价值。
还在等待科学家们绞尽脑汁开发「多重标靶新药」吗？或许老天爷早就设计好的「多重标靶老药」，恰能满足我们的需求。
〔资料来源〕Zhao RL, et al. Network pharmacology analysis of the anti-cancer pharmacological mechanisms of Ganoderma lucidum extract with experimental support using Hepa1-6-bearing C57 BL/6 mice. J Ethnopharmacol. 2018; 210:287-295.
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