2017年7月26日／北京大学、中国医学科学院、哈佛医学院／Kidney International
文／吴亭瑶
有一种肾病，与生俱来，却常等到四十岁左右才爆发，虽不会马上致死，却会让肾功能一点一滴流失，逐步走向肾衰竭。这过程快则十年，慢则二十年，多数患者即使努力吃药控制，还是难逃洗肾或换肾的命运。
此即医学上所说的「体染色体显性多囊性肾脏病」，简称多囊性肾脏病或多囊肾，是现今最常见的遗传性肾脏病，发病率大约四百至一千分之一。
其致病源头来自染色体上的PKD-1或PDK-2基因突变，导致分化不成熟的肾脏细胞异常增生，形成许多内含液体的囊泡，使得两边肾脏不断长出囊泡。
随着囊泡愈长愈大、愈长愈多，正常的肾组织受到的压迫和破坏也愈严重，肾功能也愈难正常运作。因此治疗此病的首要之务就是延缓肾功能退化，可惜目前的临床用药在这方面的效果仍非常有限。
已经为人类解决许多疑难杂症的灵芝，或许也能为多囊性肾脏病带来新的希望。
北京大学药理学系杨宝学教授、中国医学科学院陈若芸研究员，以及麻省总医院暨哈佛医学院等多位学者，於今年（2017）7月发表在《Kidney International》医学期刊的研究指出，以乙醇萃取灵芝（Ganoderma lucidum）子实体获得的灵芝总三萜，对於多囊性肾脏病有延缓发病、减轻病况的作用。
灵芝总三萜可抑制囊泡形成与生长
体外实验显示，不论是对犬肾细胞，或是从小鼠胚胎取出的肾脏，灵芝总三萜均能有效抑制囊泡的形成与生长，而且效果与灵芝总三萜的浓度（6.25、25、100μg/ml）呈正比。以最高浓度的灵芝总三萜来说，其甚至能让肾脏囊泡的分布范围减少一半以上。
实验也观察到，灵芝总三萜不会破坏或杀死肾细胞，而且只要将灵芝总三萜移除，囊泡就又会再迅速长大。由此可知，灵芝总三萜有相当的安全性，却也没有一劳永逸的神奇效果──必须一直用，才会持续有效。
灵芝总三萜能延缓多囊性肾脏病的进展
为了让实验结果更贴近人类，研究者采用两个不同品种的PKD-1基因缺损小鼠进行动物实验──事实上，85%多囊性肾脏病患者的问题正是出在PKD-1基因。
第一种PKD-1基因缺损小鼠，从出生第一天肾脏就开始长囊泡，平均十天左右就会因为肾衰竭而亡。二种PKD-1基因缺损小鼠，也是一出生就发病，但病程发展较慢，存活的时间多一倍。
两种小鼠都是从一出生就开始进行实验：每十二小时在其皮下注射灵芝总三萜，每次剂量100 mg/kg，第一种小鼠持续注射四天，第二种小鼠持续注射八天，并与基因正常的小鼠，以及基因突变但未给予灵芝总三萜的小鼠做比较。
结果发现，不论是哪一种基因缺损小鼠，凡有灵芝总三萜保护者，其肾脏肿大的情况较轻，长出来的肾脏囊泡较小，囊泡分布在整个肾脏的面积少了10～20%，肾组织受到的结构性破坏也比较轻。
此外，研究者也透过第一个品种的小鼠，观察注射同样剂量的灵芝总三萜，对於基因正常小鼠的肾脏有无负面影响。答案似乎是「没有」，因为牠们的肾脏大小和未给予灵芝总三萜的基因正常小鼠并无显着差异。
灵芝总三萜抑制囊泡的机制──
抑制Ras/MAPK讯号通路，帮助肾细胞分化完全
灵芝总三萜为什麽对肾脏囊泡有抑制作用？让我们先了解一下，「基因突变」到「长出囊泡」的过程。
PKD1和PKD2这两个基因，会合成细胞膜所需的功能性蛋白。一旦基因突变，合成的蛋白也跟着变异，使得细胞内参与细胞增生的关键分子（如cAMP、mTOR）浓度大增，而与这些分子连动的下游讯号通路（如Ras/MAPK）也变得异常活络。
这时的肾细胞就像吃了大力丸似的快速增生。由於这些增生细胞的分化程度都很低（不成熟），还会分泌大量液体，於是就形成了「囊泡」这样怪家伙。
而根据研究者利用用犬肾细胞和PKD-1基因缺损小鼠的肾脏组织进行的分析发现，灵芝总三萜除了能够调降肾细胞内的cAMP分子浓度（而非mTOR分子），抑制Ras/MAPK的讯号通路，进而减少细胞增生，还能帮助肾细胞分化完全，形成有用的结构组织（如肾小管）。
以上就是灵芝总三萜能减少囊泡形成和生长的原因。有趣的是，灵芝总三萜并不会影响正常肾细胞的Ras/MAPK讯号通路，这又再次说明灵芝总三萜的安全性，也体现了灵芝不同於西药无法「因材施教」的特质。
找到有效的单一成分──灵芝酸C2乙酯
为了寻找治疗多囊性肾脏病的潜力新药，研究者从灵芝总三萜分离纯化出15种单一三萜化合物。
其中，灵芝酸C2乙酯（ethyl ganoderate C2）、灵芝酸C2（ganoderic acid C2）和赤芝酮Ｄ（lucidone D），都能在不伤正常肾细胞的浓度下（12μM），透过抑制Ras/MAPK讯号通路，减少囊泡的生成与生长。灵芝酸C2乙酯的表现尤其亮眼，只要10μM就有显着效果。
不过这些成分的含量实在太少，只能做细胞实验，无法进行动物实验，更别提应用在临床上了。因此如何大量取得这个有效成分，又是另一个课题。
灵芝总三萜的抗癌作用也有助益
从新药开发的角度，当然要挖掘有效的单一成分，但如果从患者的角度思考，混合多种成分的灵芝总三萜或许才是更理想的考量。
研究者在其发表的论文中便提到，多囊性肾脏病的发病机制和肾脏肿瘤有相同之处，而已有许多研究证实，灵芝总三萜可以透过多种作用机制对抗癌细胞。
换句话说，除了本研究证明的降低cAMP、抑制Ras/MAPK讯号通路、促进肾细胞完整分化之外，灵芝总三萜的各种抗癌机制，也可能为多囊性肾脏病的控制有所贡献。
虽然灵芝总三萜无法改变与生俱来的基因突变，却能透过维护细胞的正常化，减少基因突变的负面影响，为多囊性肾脏病患者的正常生活，带来更多的契机。
只是别忘了，这项研究使用的灵芝总三萜，是用乙醇（酒精）萃取灵芝子实体而得。所以是灵芝子实体醇萃取物，有需要的人，千万别认错了喔！
〔资料来源〕Su L, et al. Ganoderma triterpenes retard renal cyst development by downregulating Ras/MAPK signaling and promoting cell differentiation. Kidney Int. 2017 Jul 12. https://doi.org/10.1016/j.kint.2017.04.013
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