2017年1月10日／上海同济大学、中国科学院上海生命科学研究院等／Stem Cell Reports

文／吴亭瑶

 

「忘了你，也忘了我是谁」可说是阿兹海默症最典型、也最令人伤心的症状。之所以遗忘，或是出现在更早之前的「记不住最近发生的事」，乃是因为掌管「认知功能」的神经细胞，随着岁月的流逝一点一滴死亡，才会使得一个成年人的心智「愈活愈回去」。

面对这个盛行率不断攀升的失智症，科学家正努力研究可行的治疗方法。有人把焦点摆在造成神经细胞死亡的罪魁祸首，设法减少β类淀粉蛋白（beta-amyloid protein）的生成；也有人致力於促进神经细胞再生，希望藉此弥补神经细胞损伤的空缺，大概是一种「缺了再把它补回来」的概念。

在成年哺乳动物的大脑中，确实有两个区域会持续产生新的神经细胞，其中之一就在海马回里。这些具有自我增生能力的神经细胞，被称为「神经前驱细胞（neural progenitor cell，亦称神经祖细胞）」，由其新生的细胞会加入原有的神经回路中，帮助新技能的学习与新记忆的形成。

然而不管在人或老鼠身上都可观察到，阿兹海默症会让神经前驱细胞的增生能力失调。如今已有愈来愈多证据指出，促进神经前驱细胞增生，可以减轻阿兹海默症造成的认知退化，有望成为治疗阿兹海默症的可行策略。

今年（2017）1月，由上海同济大学、中国科学院上海生命科学研究院等共同发表在《Stem Cell Reports》（干细胞报导）的研究证明：来自灵芝的多醣或水萃取物，可减轻阿兹海默症造成的认知障碍，减少脑部的β类淀粉蛋白沉积，并促进海马回的神经前驱细胞新生。而後者的作用机制，很可能与神经前驱细胞上一个名为FGFR1的受体，因为灵芝的调节而变得活跃有关。

 

有吃灵芝的阿兹海默症小鼠，记忆力比较好

该研究的动物实验，采用了5～6个月大的APP/PS1基因转殖鼠──亦即利用基因转殖技术，把突变的人类基因APP和PS1（会诱发遗传性的早发型阿兹海默症），送进刚出生的小鼠体内，并且让基因有效表现。这将使得小鼠的脑部从年轻时（2个月大之後）就开始产生β类淀粉蛋白，待其成长到5～6个月大的青壮年时期，亦会渐渐出现空间辨识和记忆上的困难。

换句话说，实验所用的小鼠，已经有阿兹海默症的初期症状。研究人员给这样的阿兹海默症小鼠喂食灵芝多醣GLP（从灵芝孢子粉分离而得的纯多醣，分子量为15 kD），每天剂量30 mg/kg（即每公斤体重每天喂食30 mg），连续90天。

接着再花12天的时间以「水迷宫实验」考验老鼠的认知能力，并与未给予任何医疗处置的阿兹海默症小鼠，以及同胎（和前面做基因转殖小鼠同一胎）的正常小鼠做比较。

小鼠天生厌水，当牠们被放到水里时，会努力寻找可以休息的地方。「水迷宫实验」便是利用牠们的这种天性，在圆形大水池里的某个固定位置，设了一个休息平台，由於平台被隐藏在水面下，小鼠必须透过学习记忆才找得到，於是就可从找到平台的时间、游泳行经的距离和路径，判断小鼠变笨或变聪明的程度。

结果发现，各组小鼠的游泳速度并无明显差异，但比起正常小鼠，未做任何治疗的阿兹海默症小鼠必须花较多的时间、游较长的距离才能找到平台，而且游泳路径紊乱，彷佛在碰运气，显示其空间记忆已经明显受损。

相较之下，喂食灵芝多醣或水萃取物的阿兹海默症小鼠，比较快找到平台，而且在找到平台之前，主要就徘徊在平台所在的区域（象限），好像知道平台大概的位置，显示其脑部受损的情况比较没那麽严重。【图1、图2】

此外，研究者还在另一个实验观察到，对於脑袋会生成大量β类淀粉蛋白的果蝇（也是透过基因转殖方式建立实验模型），灵芝水萃取物不仅能改善牠的空间辨识与记忆能力，还可延长寿命。

研究者另外也用灵芝水萃取物（每天剂量 300mg/kg）进行上述动物实验，发现它也能像上述的灵芝多醣GLP一样，减缓阿兹海默症造成的空间认知障碍。

以「水迷宫实验」评估小鼠的空间记忆能力

【图1】各组小鼠的游泳路径。蓝色为水池，白色为平台位置，红色为游泳路径。

【图2】第7天水迷宫实验，各组小鼠找到休息平台所需的平均时间。

（资料来源／Stem Cell Reports. 2017 Jan 10;8(1):84-94. ）

 

灵芝促进海马回神经前驱细胞增生

在结束12天的水迷宫实验之後，研究者对老鼠的脑袋进行分析，结果发现，灵芝多醣和水萃取物都有促进海马回神经细胞新生、减少β类淀粉蛋白沉积的作用。

经进一步确认，海马回新生的神经细胞，主要是神经前驱细胞，而且灵芝不只是对阿兹海默症小鼠有效，给正常的年轻成鼠喂食灵芝多糖GLP，每天剂量30mg/kg，持续14天之後，也能促进海马回的神经前驱细胞增生。

体外实验也证实，不论是从正常成年小鼠或阿兹海默症小鼠的海马回分离而得的神经前驱细胞，抑或从人类干细胞衍生的神经前驱细胞，灵芝多醣都能有效促进细胞增生，而且新生成的细胞都保有神经前驱细胞原本的特性──可以无限增生（proliferation）和自我更新（self-renewal）。

进一步分析显示，灵芝多醣之所以能促进神经新生，主要是因为它能强化神经前驱细胞上一个名为「FGFR1」的受体（而非EGFR受体），使其更容易受「神经生长因子bFGF」刺激，把更多「细胞增生」的讯息传送到神经前驱细胞里，进而生出更多新的神经细胞。

由於新生的神经细胞在迁移至需要它的脑部区域後，可以进一步加入既有的神经回路发挥功能，这对阿兹海默症造成神经细胞伤亡所引起的一系列认知障碍，应有缓解的作用。

 

灵芝多方面的作用，放缓了遗忘的脚步

上述研究成果让我们看到了灵芝对於神经细胞的保护作用，除了过去已知的抗发炎、抗氧化、抗细胞凋亡、抗β类淀粉蛋白沉积等等，还能促进神经新生。这也是为什麽拥有同样的基因缺陷、身处同样的发病过程，有吃灵芝和没吃灵芝的阿兹海默症老鼠，病情严重程度却大不相同的原因。

灵芝未必能把已经发病的阿兹海默症，船过水无痕地完全拉回正常，但它多方面的作用机制，却可以让阿兹海默症恶化的速度放缓。只要能缓到有生之年都还「记得你，也记得我是谁」，那麽阿兹海默症也许就没那麽可怕了。
 

〔资料来源〕Huang S, et al. Polysaccharides from Ganoderma lucidum Promote Cognitive Function and Neural Progenitor Proliferation in Mouse Model of Alzheimer's Disease. Stem Cell Reports. 2017 Jan 10;8(1):84-94. doi: 10.1016/j.stemcr.2016.12.007.

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