〔苏庆华谈三萜〕多样的化学构型，造就灵芝三萜类丰富的生理活性

发布时间: 2015-07-27 15:25

灵芝三萜类的种类非常繁多，是灵芝之有多种功能的主要关键，而三萜类丰富的生理活性，又与其多样的化学构型密切相关。灵芝三萜类其实包括了「三萜」和「类三萜」，它们的化学结构各有什麽特色？如何生成？为何如此多变？以及为何存在？已知有哪些功能？以下文章将有详细解说。

文．图／苏庆华

◎本文原载於2010年7月《健康灵芝》第47期 6～11页

什麽是「三萜」？

三萜属於脂质（Lipid）的一种，是指某些生物合成的化学物质以30个碳的碳氢原子组成之「三萜（triterpenes）」，或是含有氧原子的「类三萜（triterpenoids）」。

这些物质为什麽叫「三萜」？主要是从「萜」（terpene）这个字元而来。自然界原本就有许多化合物是以单萜（monoterpene，10碳）、单半萜（sesquiterpene，15碳）、双萜（diterpene，20碳）和三萜（Triterpene，30碳）存在，亦即「单萜」是10个碳的化合物，「双萜」是由2个单萜合成，而「三萜」则是由3个单萜合成。

「三萜」是怎麽来的？

至於三萜的「萜（terpene）」这个字又有什麽意思呢？terpene也翻译成「松烯」，是源由terpentine（松脂）而来，因为化学家早期研究针叶树的精油（Essential oil）发现，松脂挥发的香气，其主要化合物即由萜类所构成。

至於「萜」又是从哪里来的呢？无论单萜、单半萜、双萜或三萜，都是由一个单元分子所产生的，这个分子叫做「甲羟戊酸（mevalonolic acid）」。在高等真核生物和很多病毒中，都具备这种生物合成的途径，也就是所谓的「甲羟戊酸途径（mevanolate pathway）」。这个途径也叫「异戊二烯焦磷酸途径（isoprenoid pathway）」，是以「乙醯辅酶A」为原料，合成「异戊二烯焦磷酸」和「二甲烯丙基焦磷酸」的一条代谢途径。

10个碳的单萜类，在生物体中是由两个5碳的「异戊二烯焦磷酸」连结而成，而「甲羟戊酸」则经由此一途径，以2碳之「乙醯辅酶（Acetyl-CoA）」合成。因此，三萜的合成过程可由以下方式表示：

乙醯辅酶（2碳）× 3 ＝ HMG-CoA（6碳）

HMG-CoA（6碳）－1碳＝甲羟戊酸（5碳）→异戊二烯焦磷酸（5碳）

2个异戊二烯焦磷酸（5碳 × 2）＝单萜（10碳）

3个单萜（10碳 × 3）＝三萜（30碳）

生物体内在完成30碳的合成工作後，仍是一种直链状的构造，叫做「蛟鲨烯（squalene）」，蛟鲨烯在鲨鱼肝脏中大量存在，最近也被拿来当作为抗老化的保健食品。

蛟鲨烯是一种三萜，在正常途径下会继续代谢并加以环化，也就是将原来具有分支的碳链，组成六角和五角的环状构造成为「羊毛脂固醇」（lanosterol，实际上就是一种三萜），如图一。羊毛脂固醇是一种具代表性的产物，也是所有环化三萜和固醇的来源。

47-SU-1

图一蛟鲨烯（squalene，左）与羊毛脂固醇（lanosterol，右）的化学结构

以上叙述了三萜的定义与合成经过，但是大家可能会被这些化学名词搞得「雾煞煞」，所以我们再用卡通图来说明。

最开始3个由呼吸作用大量产生的「乙醯辅酶」（2碳）用手、脚、头作为比喻，形成一个6个碳的HMG-CoA，再去掉一个碳成为三萜的基石，也就是5个碳的「甲羟戊酸」。甲羟戊酸会经过两次磷酸化成为「异戊二烯焦磷酸」，异戊二烯焦磷酸成为具有两只手的分子，手与手前後相连就可以接成单、单半、双或三萜。

图二例举的三萜类即是蛟鲨烯。蛟鲨烯将经历一次革命性的重大变革，在环化酵素作用下完全改变了这个分子的特性，也因此，笔者把羊毛脂固醇转换成一只有眼睛、身体、四肢、尾巴的宠物，表示赋予三萜多彩多姿的性质（图三）。

47-SU-2

图二「蛟鲨烯」形成过程的卡通假想图

47-SU-3

图三「羊毛脂固醇」形成过程的卡通假想图

类三萜，还是三萜类？

本文一开始就提到，带有氧原子的三萜叫做「类三萜（triterpenoids）」，这个过程叫做「加氧（oxygenation）」。三萜基本上只由「碳」与「氢」两种原子所构成，三萜经过加氧酵素而修饰成「类三萜」。也就是说，从羊毛脂固醇开始，「三萜」就胎换骨成为「类三萜」了，但传统上还是将只有一个氧原子的「类三萜」归於「三萜」。

然而「加氧」到底有什麽意义？很简单，就是在改变分子的亲水性，形成官能基，进而改变类三萜的功能。因此，加一个氧、两个氧、三个氧、四个氧??，都会造成不同的分子性质，而且加氧的位置也会改变类三萜的构型，类三萜於是在一个基本架构下衍生出多元性，进而从羊毛脂固醇，转化成各式各样的类三萜。

我们再以卡通图呈现假想的构型（图四），图中各种类三萜看起来似乎差不多，但彼此的性质已经迥异。由於加氧的关系，这些官能基可以是醇基（-OH）、酮基（=O）或酸基（-COOH）等。图4仅举一些类三萜的构型，已知的类三萜可能有数千种之多。

至於我们常提到的「三萜类」，化学名词中似乎没有这样的称谓，但在观念上，或许可以想成就是「三萜」及「类三萜」的总称吧！

47-SU-4

图四各种「类三萜」的卡通假想图

三萜类与固醇的关系

三萜又与另一种我们熟知的物质构造极为类似，那就是「固醇（sterols）」和含氧原子之「类固脂（steroids）」。实际上，固脂或固醇就是由三萜衍生而来，例如27个碳的胆固醇（choleterol）、谷固醇（β-sitosterol）、麦角固醇（ergosterol），分别广泛存在於动物、植物和真菌界。

许多性贺尔蒙、维生素D和心脏毒素，也都是从三萜衍生而来的。我们将三萜做为一个基础物质，去除一些侧链再加上一些官能基，就会有很多物质形成（如图五）。也就是三萜去掉红色的三个甲基後，即成为麦角固醇了。

在灵芝中，三萜类不一定保持30个碳，会因为修饰持续进行而切除部分尾链，最後形成27个碳或24个碳的分子。在人体内，胆固醇会去除部分侧链，再进行氧化，就成为雌性荷尔蒙（也称雌激素）estrone（图六左）和estradiol（图六右）；类似的反应也会生成雄性荷尔蒙（也称雄性激素），如androsterone（图七左）和testosterone（图七右）。

47-SU-5

图五三萜去掉红色的三个甲基後，即成为「麦角固醇」

47-SU-6

图六雌性荷尔蒙estrone（雌酮，左）与estradiol（雌二醇，右）的化学结构

47-SU-7

图七雄性荷尔蒙antrosterone（雄酮，左）和testosterone（睾固酮，右）的化学结构

以上说明生物体会利用简单较小之分子，合成大而复杂之构造，并加以修饰成为具有功能性的成分，进而在体内进行生理反应。至於为什麽要讨论固醇及类固醇，是因为三萜及类三萜在构型上都有四个环，在人体内很可能互相竞争或取代，进而改变生理功能，而且灵芝子实体中也有许多种固醇。同样的，我们也尝试以卡通图来显示固醇的构型（图八）。

47-SU-8

图八固醇（sterols）的卡通假想图

各位读者可以发现，固醇及类固醇都比三萜少了牙齿以及中下鳍，体型也比较小，同时在尾巴、眼睛及头饰都有差别，这显示出这类物质具有丰富的多样性。

而其中副肾皮脂素（4号）具有降低免疫反应、抗发炎、抑制蛋白质合成等活性，是过敏和气喘常用的药物；而雄性激素（7号）则为同化性类固醇，是运动员的禁药，会造成月亮脸、犀牛肩等副作用。这也说明了，微小的构造改变就会造成完全不同的功能，不过灵芝三萜和固醇并不包含此类作用。

灵芝三萜类

灵芝中，尤其是子实体，主要是由羊毛脂固醇发展出许许多多不同三萜，例如图九所表示的化学结构，也就是具有四环且在第26碳上有一个酸基（-COOH），这是灵芝类三萜最常见的形式。

47-SU-9

图九纯化的「灵芝三萜」化学结构图

灵芝是一种十分特殊的真菌，尤其在子实体中完成三萜之初步架构後，不像其他真菌会完全将三萜转化成麦角固醇，而是将三萜大量累积，同时进行氧化、还原、甲基化、乙基化、转移不饱和键结位置等修饰工作，进而形成极多样性之构型。截至目前为止，已经发表由灵芝属中分离监定的三萜和类三萜成分，将近有200种之多。

灵芝三萜类目前已知的生理活性包括：肝脏保护、抗肿瘤、降血脂、抗过敏、抑制蛋白水解脢、抑制5-α还原酶（5alpha-reductase）等活性，显示灵芝三萜类具有多样性之角色。实际上也因为灵芝三萜类之多样性，这些构型众多的分子，很可能与酵素或受体结合而改变生理反应。这种假说应该由灵芝在自然界中产生三萜类的可能原因说起，亦即灵芝为什麽要产生并且累积三萜类？很可能这些三萜类本身就是植物的毒素，可以用来对抗周遭的杂草。

多年以前，台大园艺系郑正勇教授做了一个实验，检验灵芝是否可当作天然杀草剂使用。他将灵芝酒精萃取物（主要含有三萜类）加一点到正在发芽的蔬菜种籽中，结果发现种子都不发芽了。这显示，三萜类很可能抑制了发芽所需的酵素，而导致发芽失败。换句话说，三萜类对一些分解性的酵素具有抑制功能，这个说法也在我们的一些实验里获得印证，

同时日本学者也发现，灵芝三萜类亦可抑制爱滋病毒HIV所产称的蛋白水解酶。另一种可能的功能是，三萜类与我们体内的胆固醇构造有类似之处，因此可能与之竞争，进而降低血脂及其他相关之生理反应；同时，三萜类与胆固醇之类似性也可能嵌入细胞膜中，进而改变肿瘤细胞之性质。这些假想也都需要进一步证实。

至於三萜类进入人体後会不会成为性荷尔蒙的前驱物，使荷尔蒙增高？目前尚无此类报告，只有日本学者发现两种灵芝三萜会抑制「5-α还原酶（5-alpha-reductase）」等活性，非常可能是灵芝三萜与5-α还原酶有很高的亲合性，此一酵素催化「睾固酮（testosterone）」转化成「去氢睾固酮（dehydrotestosterone）」，过量的去氢睾固酮是前列腺癌之主因，能抑制此酵素可增加前列腺癌治疗的机会。

综合已知的功能和最近的研究显示，灵芝三萜类将可能成为癌症补助治疗的有效成分。例如：灵芝酸DM是一种α-还原酶之抑制剂，对前列腺癌统合疗法将有实质的助益；以TPA在Raji cells引起的癌症反应，多种灵芝酸及灵芝固醇均有抗癌症反应；灵芝酸Me可诱发NK细胞产生IL-2和IFN-γ，进而发挥抗癌功效。

此外，本研究室最近也比较灵芝酸和灵芝醇对骨癌细胞的毒性，结果显示，灵芝醇在100mg/ml即可毒杀骨癌细胞，若同时与amphotericin B（具有制菌或杀菌作用的抗霉菌剂）共用，则毒杀作用更为明显。

总之，灵芝三萜类的种类非常繁多，想要知道每一种三萜类的功能需要很长的时间和人力物力的投入，所幸近年来科学界对灵芝三萜类逐渐重视，我们也期待有更多学者投入此一复杂且有趣的研究。

47-SU-10