有「肿瘤抑制蛋白」之称的p53是抑制癌细胞增生的重要推手，有些癌症患者的p53基因虽然正常的，但它所合成的p53蛋白却没有足够的量和活性，以致指挥不太动它的「手下」送出停止细胞生长的指令，所以肿瘤才会长个不停。这样的癌症治疗起来是很棘手的，尤其是对於原本就不好治疗的肺癌患者来说。如何对症下药解决这个问题？阳明大学许先业教授、陈一村副教授等发表在《Carcinogenesis》的研究成果已经为我们找到了答案。
文／吴亭瑶
来自灵芝（Ganoderma lucidum）菌丝体的免疫调节蛋白LZ-8不只有调节免疫细胞的功能，还能直接与难搞的肺癌细胞对战。
根据阳明大学医技系许先业教授、陈一村副教授共同主持的研究显示，LZ-8可活化肺腺癌细胞里肿瘤抑制蛋白p53的表现，提升p53的活性，进而降低肺癌细胞的增生速度，并且抑制肺癌肿瘤的生长。此研究成果已於2011年发表在英国牛津大学出版的医学期刊《Carcinogenesis》（致癌作用）。
灵芝蛋白对肺腺癌细胞增生的抑制作用
研究团队使用的灵芝免疫调节蛋白LZ-8，是以面包酵母菌（Saccharomyces cerevisiae）为载体进行大量生产的灵芝蛋白rLZ-8，其胺基酸组成结构和免疫活性皆与天然的LZ-8相同。
细胞实验显示，不论人类肺腺癌细胞株A549或小鼠肺腺癌细胞株LLC1，在加入rLZ-8一起培养之後，癌细胞增生的速度明显比没有rLZ-8减缓许多，说明rLZ-8对癌细胞的生长有抑制作用，而且抑制效果与rLZ-8的剂量呈正相关（图1）。
图1 灵芝蛋白rLZ-8对肺腺癌细胞增生的抑制作用
灵芝蛋白对肺腺癌肿瘤的抑制作用
进一步透过动物实验观察rLZ-8在体内的肿瘤抑制作用：先给小鼠植入肺腺癌细胞株LLC1，四天後再开始以腹腔注射的方式给予rLZ-8，每隔四天注射一次，每次剂量4 mg/kg或12 mg/kg。另设有控制组小鼠未予治疗、给予PBS（磷酸盐缓冲生理盐水），以与前面两组对照。
结果发现，三组小鼠的体重变化几乎没什麽差异（图2），但长出来的肺癌肿瘤体积却有相当大的差距──当控制组小鼠的肿瘤长超过2000 mm3的时候，低剂量rLZ-8组大约只有它的三分之一，高剂量rLZ-8更只有它的六分之一左右（图3）。
这说明rLZ-8可以在体内发挥抑制肺癌肿瘤的作用，并且维持比较好的体重──体重相当，肿瘤愈小，代表身体愈有肉──这除了证明rLZ-8的安全性，也说明rLZ-8可以提升肿瘤小鼠对抗肺腺癌的身体能量。
图2 灵芝蛋白rLZ-8对肺腺癌小鼠的体重影响
图3 灵芝蛋白rLZ-8对肺腺癌小鼠的肿瘤生长抑制作用
灵芝蛋白抑制肺腺癌的作用机制
rLZ-8之所以能抑制肺癌细胞增生和肿瘤生长，与癌细胞内的「肿瘤抑制蛋白p53」有关。
每个人身上的细胞里都有p53基因和由这个基因合成的p53蛋白。对正常细胞来说，p53就像DNA品质监控者，一旦发现缺损就会命令细胞修复，若修复无望，就会命令细胞停止生长（不再进行细胞分裂），并启动细胞凋亡机制，以免这异常的细胞变成癌细胞。
所以p53是抑制癌细胞生长的重要推手，有些癌症患者因为p53基因突变或缺损而导致癌细胞生长失控，但有些癌症患者的p53基因却是正常的，问题出在它所合成的p53蛋白没有足够的量和活性，以致指挥不太动它的手下（如p21、p27）送出停止细胞分裂的指令。
造成p53蛋白「失活」的关键因素和一种称为MDM2的蛋白有关，它会与p53结合，使p53失去活化下游蛋白的能力，还会让p53被细胞内的酵素分解掉。不过MDM2也有「克星」，当它与核醣体蛋白（如S7）结合後，就失去干扰p53的能力。再者，p53一旦活化後就会变得极为稳定，而不会再受MDM2影响。
本实验使用的肺腺癌细胞，就是属於有p53基因（wild-type p53），但53蛋白失去活性或表现量不足的状况。根据许先业、陈一村等的细胞分子研究显示，rLZ-8可以促进核醣体蛋白S7的释出，促进S7与MDM2的结合，并且提高p53蛋白的活性和表现量。
进一步检测肺癌小鼠身上的肿瘤组织也可发现，有rLZ-8治疗者，p53蛋白及其下游蛋白p21、p27等的表现量都明显增加（图4）。这说明rLZ-8确实能帮助p53蛋白重拾雄风，促使癌细胞一分为二、二分为四……的增生大业划下休止符，进而抑制肿瘤的生长。
据了解，约有一半的肺癌患者属於「具有p53基因，但p53蛋白无法发挥功能」的类型，未来是否有机会将灵芝免疫调节蛋白应用在这类肺癌患者身上，令人引颈期盼。
图4 灵芝蛋白rLZ-8对肺腺癌小鼠肿瘤组织中p53蛋白及相关蛋白的表现量
〔资料来源〕Wu CT, et al. Ling Zhi-8 Mediates p53-dependent Growth Arrest of Lung Cancer Cells Proliferation via the Ribosomal Protein S7-MDM2-p53 Pathway. Carcinogenesis. 2011 Dec;32(12):1890-6. doi: 10.1093/carcin/bgr221. Epub 2011 Oct 7.
